药物合成技术--缩合技术一重点培训.ppt

肉桂酸的生产流程 苯甲醛 缩合 回收乙酸 蒸馏 水蒸气蒸馏 溶解 中和 产品 盐酸 醋酐 脱色 过滤 乙酸钠 回收苯甲醛 活性炭 冷却结晶 过滤 干燥 肉桂酸的生产工艺流程图 香豆素的合成 将乙酸钠、醋酐加入1194kg水杨醛中，加热至187℃，在气相温度为120℃时蒸出乙酸，然后再加入200kg醋酐，在210℃~212℃进行反应，得到香豆素粗品用水洗涤，再真空蒸馏，然后用乙醇或异丙醇重结晶，在50℃干燥得成品。 三、Reformatsky反应 醛或酮与? -卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到?-羟基酸酯或脱水得?,?-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。 Reformatsky反应 ?-卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOEtBrCH2COOEtClCH2COOEt 除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 (81%) (91%) 回顾格氏（Grignard）反应 Grignard反应 有机卤素化合物与金属镁在无水醚（乙醚、丁醚、戊醚等）存在下反应生成的格氏试剂与羰基化合物反应。 应用：制备醇类化合物的有效方法之一。 经典格氏反应影响因素 （1）本身是强碱，容易与水反应，反应应该无水操作； （2）可以与分子氧发生反应，因此应隔绝空气。 （3）反应溶剂的影响 有时四氢呋喃比乙醚的作溶剂反应效果好。 （4）酮结构影响 刚性酮与格氏试剂反应，产物构型显示高度的立体选择性。 格氏试剂与有机锌试剂的异同比较 经典格氏试剂 经典有机锌试剂 制备方法 相同点 有机卤代物在溶剂中与金属反应，金属一般都需要洁净处理及活性处理；卤代物都以碘代物为最高，但常用溴代物。 不同点 1. 反应溶剂以醚类为主 2. 反应需要无水、无氧 反应溶剂以苯、DMSO、THF、醚等。 反应活性 相同点 都属于有机金属化合物，都为亲核试剂，可以与羰基化合物、腈等反应。 不同点 活性高，选择性差。 表现在：与酯可以很好反应，得到醇。 活性较低，选择性较好。 表现在：与酯反应得到β-羟基酯 应用举例 维生素A的合成 Reformatsky反应的应用 合成?-羟基羧酸酯 合成?-羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一 四、α、β-环氧烷基化（Darzens反应） 醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）。 四、α、β-环氧烷基化（Darzens反应） 机理: 影响因素 ①羰基化合物的结构 脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺利进行反应。 ②α–卤代酸酯的结构 α–氯代酸酯、α–卤代酮、α–卤代腈、α–卤代亚砜和砜、苄基卤化物 ③无水条件进行 ④催化剂 醇钠、醇钾、氨基钠和手性相转移催化剂 应用 α,β–环氧酸酯可经水解、脱羧，转化成比原反应物醛或酮多一个碳原子的醛或酮。 举例 Darzens反应 思考题 ？ 第三节 酯缩合技术 酯-酯缩合 酯-酮缩合 酯-腈缩合 酯酯缩合—同酯缩合 酯分子中α–活泼氢的酸性比醛、酮弱，羰基碳上的正电荷也比醛、酮的小，另外酯易发生水解，所以在一般羟醛缩合条件下，酯不能发生类似的缩合。然而，在无水条件下，使用活性更强的碱（如RONa、NaNH2等）作催化剂，两分子的酯会发生缩合，同时消除一分子的醇。其通式为： 反应机理 β–酮酸酯分子中的亚甲基易与反应体系中的乙醇钠作用，形成较稳定的β–酮酸酯钠盐，可采用酸中和的办法得到最终产物β–酮酸酯。 影响因素和反应条件 ①反应物的结构 参加缩合的酯必须具有α–活泼氢 ②催化剂 醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠 ③溶剂 乙醚、四氢呋喃、苯及其同系物、DMSO、DMF等，在无水的条件下进行 。 ④分馏去醇 酯酯缩合-异酯缩合 异酯缩合中应用最多的是一种含α–活泼氢的酯与另一种不含α–活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成β–酮酸酯，此时收率较高。常见不含α–活泼氢的酯有：甲酸某酯、乙二酸二某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。 抗肿瘤药氟尿嘧啶的中间体 芦竹碱的生产流程 二甲胺 缩合 40%氢氧化钠 冷却析晶 过滤 粗品 溶解 产品 加热 醋酸 洗涤 过滤 甲醛 水 冷却结晶 过滤 干燥 吲哚 芦竹碱的生产工艺流程图 Mannich反应的应用 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 制备多一个碳原子的同系物 消除反应 氢解反应 转化(如亲核试剂置换) Mannich反应的应用 多一个碳原子的同系物 酮与甲醛和二甲胺盐酸盐先进行Mannich反应，其产物经加热消除胺后，生成α,β–不饱和酮，后者经催化氢化还原，制得比反应物酮多一个碳原子的同系物。 Mannich反应的应用 消除反应 Mannich碱不稳定，加热后易消除一分子胺形