遗传药理学及临床合理用药讲义幻灯.ppt

遗传药理学及临床合理用药 ;一、发展概况 ;对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。 基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。 ; 1.提出： 19世纪后半叶，Mendel发现遗传规律后就提出了遗传物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并认为体内药物转化酶受遗传物质控制。 到20世纪30年代，已开始认识到个体对药物反应的不同是遗传结构差异所致。 50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明确提出不同个体对某些药物反应的差异受着遗传因素的控制。 Vogel首先创用“遗传药理学”一词，遗传药理学是研究遗传在药物处置(disposition)和效中的作用,阐明人体对外源性物质反应个体差异的原因，它是药理学和遗传学的边缘学科。 ; 单基因性状遗传在遗传药理学方面的基本类型及有关药物代谢和反应的变异有： ①常染色体显性性状：醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症，青少年乳糖不耐受症、恶性高热症、血栓形成倾向。 ②常染色体隐性性状：乙酰化多态性、乙醇敏感度增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、二氢吡啶脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、果糖不耐受症、谷胱甘肽转移酶缺陷、甘草诱发的假性醛固酮过多症等。 ③X性联隐性性状：G6PD缺陷，吡多醇反应性贫血、血管加压素耐受症。 ④线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。 ;2．多基因变异 多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。 多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。 环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为50%而安替比林可高达98%。 但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。 ; 3．产生药物代谢酶变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。 引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影响药物代谢酶的结构。 ;三、遗传因素对药动学的影响 ;三、遗传因素对药动学的影响 ;三、遗传因素对药动学的影响 ;三、遗传因素对药动学的影响 ;三、遗传因素对药动学的影响 ;三、遗传因素对药动学的影响 ;三、遗传因素对药动学的影响 ;③乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为，慢乙酰化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，使到达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多态性，所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜酶的特性和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（NAT）活性较高，而Ｎ－羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（OAT）活性较低,但结肠的两者活性都很高。所以，能通过OAT的作用活化羟基芳香胺类。 ;四、遗传因素对药效学的影响 ;四、遗传因素对药效学的影响 ;四、遗传因素对药效学的影响 ;四、遗传因素对药效学的影响 ;5．恶性高热（ｍalignant hyperthermia） ;6．胰岛素耐受性 ;五、遗传药理学的临床意义 ;　现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、华中科技大学、郑州大学等学校。 　　中医即中国传统医药学，是　现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医