注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点征求意见.PDFVIP

注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点 （征求意见稿） 一、前言 曲妥珠单抗 （Trastuzumab ）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源 化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特 异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2) 的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人 体表皮生长因子与HER2 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。 ® ® 罗氏公司的注射用曲妥珠单抗 （Herceptin ,赫赛汀 ）最早于1998年9月25 日获得 美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2 阳性转移性乳腺癌；HER2 阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗；HER2 阳性转移性胃癌。在欧盟，还获批了早 ® 期乳腺癌新辅助治疗的适应症。赫赛汀 在美国、欧盟及中国获准上市的适应症见表1。 曲妥珠单抗在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也将于2019年6月到期， 其生物类似药的研发成为热点，目前印度（Hertraz, Mylan ）、韩国（Herzuma, Celltrion ） 和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad ）各有一个生物类似药上市。本文在CFDA 已发布的《生 物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》 （后简写为《指导原则》）基础上， 结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行 探讨，以期为曲妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。 二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略 根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的 相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展 药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内 容。 根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发可 能会存在以下两种情况： 1、药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展 药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴于曲妥珠单抗存在国内外批准 适应症的差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择： a. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2 阳性转移性乳腺癌（MBC ）” 为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效 指标客观缓解率（ORR ）作为替代终点。 b. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2 阳性转移性胃腺癌或胃食管 交界腺癌 （AGC ）”为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终 点选择敏感的疗效指标ORR作为替代终点。对该策略的可行性讨论见后述。 c. 选择国外已经获批，国内尚未批准但指南已推荐的适应症开展临床研究，如 HER2 阳性乳腺癌术前新辅助治疗，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要 终点选择敏感的疗效指标病理完全缓解率（pCR ）作为替代终点。 d. 选择国内已经获批适应症“已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 （MBC ）”为研究人群，但不开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，而是以所 选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终 点指标，比如无进展生存（PFS ）、总生存（OS ）等。 针对以上4种情形，前三者是当前研发企业常选择的路径，按此路径完成单个适 应症的研究可获得外推其它适应症的批准（具体方案设计要点详见后述）。按照最 后一条路径研发者，由于未与原研产品进行“头对头”比较，无法充分证明其相似 性，因此，此类产品均应按下述新药路径研发。 表1 赫赛汀在美国、欧盟和国内批准的适应症 早期乳腺癌新辅助治疗 早期乳腺癌辅助治疗 转移性乳腺癌 转移性胃癌 用于淋巴结阳性或淋巴 与紫杉醇联合用于 联合卡培他滨或5-氟