肺癌靶向治疗教学讲义.pptVIP

临床研究 一些临床Ⅱ期实验也证明Tarceva对亚裔、女性、非吸烟、腺癌有效率高；也有研究招募了121名ⅢB-Ⅳ期鳞癌患者服用Tarceva，总有效率为7.25%，分析意向性治疗人群中无病生存期为3.6月，中位生存期为5.7月，亚层分析显示有效率与吸烟，性别无关。Miller等对TALENT研究进行分析发现不吸烟者接受联合Tarceva治疗者和对照化疗组的中位生存期分别为23个月和10个月（HR＝0.49）。对TRIBUTE研究（Tarceva与化疗联合的随机临床试验）者Tarceva组274例患者进行回顾性的基因分析显示，EGFR突变率为13%，其生存期优于TRIBUTE组中其他患者（P＜0.001），在Tarceva联合化疗组中EGFR突变者的有效率较高（P＜0.05），K-ras突变率为21%，其生存期明显低于其他接受Tarceva联合化疗的患者。 临床研究 FAST-ACT研究是一项随机双盲的2期临床试验，设计上选择使用吉西他滨+顺铂或卡铂，序贯口服erlotinib或安慰剂的方法，试验组患者于每个化疗周期的第15天开始口服erlotinib150mg/d，连续2周，第28天结束，每4周1疗程，连续6疗程，结束后持续口服erlotinib直至疾病进展或者不能耐受毒性反应 7个国家154患者纳入此项研究，94%亚洲人 结果显示中位无进展生存时间7.2月，安慰剂组5.5月，有统计学差异（p=0.005），尚待3期临床研究进一步探讨 药动学和用法 Erlotinib至少在进食前1h或者进食后2h服用，口服的生物利用度约60%，4h后达到血浆峰浓度，达到稳定血浆浓度需7-8天 半衰期约36h 主要由肝脏有CYP3A4代谢清除和通过胆道排泄，患者的年龄、体重、性别与药物的清除无显著关系，吸烟可使药物清除率增加24% 65岁上下两个年龄组患者未见有意义的安全性和药动学差异，老年患者不需要调整剂量 应用erlotinib治疗的女性，同样建议避免妊娠和停止母乳喂养。 不良反应 Erlotinib的安全性与gefitinib一样良好 BR.21研究中报道erlotinib的皮疹和腹泻的发生率高于gefitinib，分别为75%和54%，严重程度亦较高 其他大于10%的不良反应有：食欲减退，疲劳，呼吸困难，咳嗽，恶心，感染，呕吐，口腔炎，瘙痒，皮肤干燥，结膜炎，角膜炎，腹痛 较少会发生无症状性肝转氨酶升高和胃肠道出血 不良反应 偶有报道接受erlotinib治疗的NSCLC患者或者其他实体瘤患者可出现间质性肺病（ILD），甚至导致死亡。发生率是0.8% 发生的ILD包括：肺炎，间质性肺炎，闭塞性细支气管炎，肺纤维化，ARDS和肺水肿 可发生于治疗后5天至超过9月，中位发生时间是47天 多数患者常有混杂因素诱导ILD发生：之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病，肺转移或者肺部感染。 疗效的预测指标 临床特征 皮疹 分子标志物 临床特征 对于亚裔、女性、无吸烟史和腺癌的患者，应用gefitinib和erlotinib治疗的客观缓解率较其他患者高 ISEL试验亚组分析显示亚裔和不吸烟是gefitinib生产获益的预测指标 BR.21试验多因素分析显示不吸烟、亚裔和腺癌是erlotinib治疗生存期延长的独立预测指标 哪种临床特征患者更能从特罗凯的治疗中获益？ 特罗凯 OS (月) 安慰剂 OS (月) 特罗凯能延长各种临床特征患者的总生存期 “女性、腺癌、不吸烟、亚裔” 从特罗凯治疗中“获益更多” 临床特征 在中国，由于受被动吸烟影响的人数众多，患者报告的吸烟史不能反映实际烟草暴露量，因此病理类型可能是预测EGFR-TKI客观疗效较为可靠的因素。 吴一龙用COX模型多因素分析发现，腺癌是生存获益的标志 对于EGFR-TKI这类药物，生存率提高与肿瘤是否明显缩小并不具有直接的因果关系 除了肿瘤明显缩小的患者能够从治疗中获益外，疾病稳定的患者也可能从中获益 皮 疹 皮疹可能是erlotinib治疗NSCLC的一种生存获益信号 在BR.21研究中，发生2级以上皮疹患者的中位生存期达到11.1月，而1级和无皮疹患者的中位生存期分别为7.1和3.3月，多变量分析提示皮疹可预测生存 皮疹与生存的相关性同样在TRUST研究中得到了证明，1级或无皮疹患者的无进展生存时间为18周，而2级以上皮疹患者的无进展生存时间为36周 BR.21: 皮疹是生存获益的信号 Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913-21. 不包括在入组28日内死亡的患者 多变量分析中含协同关系 级别 HR 95% CI p 值 2+ vs 0 0.29 0.22-0.38 0.001 1 vs 0 0.41 0.31-0.55 0