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P物质、蛋白酶、阿片样肽3种非组胺依赖性瘙痒介质的研究进展 作者：叶巧园,樊翌明 作者单位：广东医学院附属医院皮肤科，广东湛江 524001 【摘要】 　　本文对P物质、蛋白酶、阿片样肽3种非组胺依赖性瘙痒介质的外周致痒机制进行综述，旨在为慢性瘙痒性皮肤病和其它系统性疾病的抗瘙痒的临床治疗提供理论依据。 【关键词】 P物质；蛋白酶；阿片样肽；发病机制；综述文献 　　瘙痒是一种常见的皮肤感觉，是许多皮肤病和系统性疾病的主要症状。一般分为中枢性瘙痒和外周性瘙痒。外周性瘙痒主要是由一些瘙痒介质引起的。肥大细胞脱颗粒释放的组胺，是最早发现的瘙痒介质之一。除了组胺、5羟色胺、白三烯B4、乙酰胆碱、血小板活化因子、白介素2等一些大家熟知的瘙痒介质外，近年的研究还揭示了P物质、蛋白酶、阿片样肽在瘙痒的病理生理过程中所起的重要作用。不同的瘙痒介质，其致痒机制亦不尽相同。本文拟对P物质、蛋白酶、阿片样肽3种主要的非组胺依赖性瘙痒介质的外周致痒机制进行综述，旨在为慢性瘙痒性皮肤病和其它系统性疾病的治疗提供理论依据。 1 P物质 P物质(substance P，SP)是由11个氨基酸残基组成的神经肽，属于速激肽家族，可与神经激肽（NK）1～3受体结合发挥生物学效应。SP与NK1受体亲和力最大，故NK1受体亦称为SP受体。SP广泛分布于中枢和外周神经系统，主要在脊髓背根神经节中合成，且多存在于Aδ类痛觉和无髓鞘的C类纤维，向上移行至脊髓后角，向下移行至感觉神经的神经末梢。角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞等许多细胞，都能分泌释放SP并能表达相应的受体，同时SP还能促进活性细胞分泌多种细胞因子，从而放大SP的效应［1］。目前研究表明，SP是一种重要瘙痒介质。在特应性皮炎、银屑病、增生性瘢痕等患者的皮损部位中SP含量增高［24］。 近年来不少学者对SP的致痒机制进行了探讨。微透析法研究结果显示，把能诱发人瘙痒同样浓度的SP作用于肥大细胞，并不引起肥大细胞脱颗粒释放组胺。正常小鼠与肥大细胞缺陷小鼠皮内注射SP均出现瘙痒反应，且二者的搔抓次数差异无统计学意义［5］。由此可见，肥大细胞及其释放的组胺对SP诱发的瘙痒不起主要作用。Andoh等［5］研究发现NK1受体拮抗剂可抑制SP诱发的肥大细胞缺陷小鼠的瘙痒反应，同时发现SP可使表达NK1受体的小鼠背根神经节细胞内钙浓度升高，此作用可被NK1受体拮抗剂所抑制。Carlton等［6］用免疫组化染色法发现32％的NK1受体存在于无髓鞘的C类感觉神经纤维。推测SP可通过直接作用于初级感觉神经末梢上NK1受体引起瘙痒。 花生四烯酸（AA）沿环氧合酶（CO）途径或脂氧合酶（LO）途径生成前列腺素（PGE2）或白三烯B4（LTB4）。Andoh等［7］发现5脂氧合酶抑制剂——齐白通以及LTB4受体拮抗剂——ONO4057可显著抑制SP诱发的小鼠瘙痒反应；但环氧合酶抑制剂——吲哚美辛及PGE2受体拮抗剂不但没有抑制反而增强了瘙痒反应。而以LTB4单独皮内注射，瘙痒动作即刻被诱发。以上结果表明，SP诱发瘙痒动作是LTB4在起作用，可能并无PGE2的参与。目前已发现LTB4受体有两种亚型即BLT1和BLT2，均属于G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族，BLT1与LTB4结合的亲和力比BLT2高得多，BLT1拮抗剂(ONO4057)可明显抑制SP诱发的瘙痒反应。BLT1主要在白细胞内表达，在其它组织器官中很难发现。但最近有研究报道，BLT1在人类皮肤C类神经纤维中亦存在，且主要存在于辣椒素受体TRPV1阳性感觉神经纤维上，并发现如果让LTB4作用于培养的背根神经节细胞，细胞内的钙浓度会增多［9］。刘继勇等［10］用免疫组化、RTPCR、流式细胞仪检测的结果表明，NK1受体在表皮角质形成细胞(keratinocyte，KC)中有表达，阳性部位位于细胞膜及细胞质，且 NK1受体mRNA在KC细胞上的表达要高于在真皮纤维细胞上的表达。这就解释了为什么SP引起的瘙痒也可发生肥大细胞缺乏的皮肤上，且不能被组胺阻断剂所抑制。由此可见，SP与KC上NK1受体结合，激活KC内的花生四烯酸反应生成LTB4，LTB4与传导痒觉的无髓C纤维内的BLT1结合而诱发瘙痒。 一氧化氮（nitric oxide，NO）是近年发现的一种广泛存在于人体内的小分子活性物质。NO在人体组织中是由L精氨酸在NO合酶（NOS）作用下产生的，可由皮肤感染、紫外线照射、抗原刺激而产生。NO可参与寄生防御，创伤后的伤口愈合，炎症及疼痛的增强等［11］。Andoh等［12］研究发现，小鼠皮内注射SP后，皮肤NO增加的时程与瘙痒反应的时程一致，且NOS抑制剂（LNAME、7硝基吲唑等）有抑制作用，提