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麻醉学基础研究（综述） 参加优秀论文评比 麻醉药物对发育中脑神经元细胞的毒性作用 复旦大学附属儿科医院麻醉科 上海 200032 邓萌 综述 张学锋 郑珊 审校 摘要：自1999年第一次报道氯胺酮致幼年大鼠发生脑神经元细胞凋亡性退行性变以来，目前又有众多啮齿类和非灵长类动物实验提示有着NMDA受体拮抗作用或强化GABA作用的麻醉药物具有神经元毒性作用，并且对记忆和认知功能产生持久性损害。美国FDA正积极组织开展这方面的研究，期望能进一步评估麻醉药物在新生儿和儿童中使用的安全性。 关键词：麻醉药；神经中毒综合征；神经元细胞凋亡；NMDA 自从1999年第一次报道了：给处于中枢神经系统发育早期的7日龄大鼠注射NMDA受体拮抗剂（氯胺酮）后，发生了广泛的脑神经元细胞凋亡的退行性改变。目前又有众多啮齿类动物实验提示有着NMDA受体拮抗作用或强化GABA作用的麻醉药物具有神经元毒性作用，把用于镇静和麻醉的药物给予幼年的啮齿类动物，引致中枢神经系统组织病理学上的改变，并与行为上的改变存在一定的关系。这些发现使得人们关注起这些药物在儿科病人中的使用，但目前仍没有足够的数据来支持或驳斥这些发现在人类临床中的应用，因此美国FDA（食品与药物管理局）正在积极开展这方面于灵长类动物中的研究。这篇文章综述了目前所发表的有关麻醉药物对动物脑神经元细胞毒性作用的文章，旨在帮助认识和了解这方面的最新进展。 1背景 最初对NMDA（ N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂的认识，是集中在这些复合物能预防缺氧、缺血对脑组织的损伤。MK-801，一种强效的NMDA受体拮抗剂，显示出具有预防神经元细胞退行性变的作用，认为是其阻断谷氨酸盐产生的兴奋性毒性作用（1-6）。但是后来的研究却发现NMDA受体拮抗剂以及增强GABA（γ-氨基丁酸）作用的药物对于发育中脑具有直接的神经元毒性作用。 由于研究是基于大脑NMDA受体和GABA受体的基础上，因此首先了解一下麻醉药物对上述受体的作用情况。如：氯胺酮系NMDA受体拮抗剂；苯二氮卓类与其相应受体结合后，增强γ-氨基丁酸与其受体的结合，故有强化GABA作用；吸入麻醉剂在拮抗NMDA受体方面有着很显著的作用（7）；阿片类药物对NMDA受体具有拮抗作用，其中美沙酮阻断NMDA受体的浓度和临床使用的浓度相近（8-10）。表1罗列了儿科常用麻醉药物对上述受体的作用情况，但对受体的作用并不隐含着麻醉的作用机制，只是暗示了神经元损伤和死亡的可能。因为麻醉药物还影响着其它更多的中枢神经系统，或者与其他多种受体相互作用，例如氨基乙酸受体、烟碱-乙酰胆碱受体、血清素激活受体、以及其它的谷氨酸盐类受体（11-13），这些相互作用是否有意义则还需要进一步的明确。 表1 常用麻醉药物的受体作用情况 麻醉药物 NMDA受体拮抗剂 GABA作用增强剂 μ-阿片受体激动剂 挥发性麻醉气体 氟烷 -/0 +++ 0 异氟烷 -/0 +++ 0 地氟烷 -/0 +++ 0 安氟烷 -/0 +++ 0 七氟烷 -/0 +++ 0 静脉麻醉药 丙泊酚 0 +++ 0 巴比妥类 0 +++ 0 依托咪酯 0 +++ 0 苯二氮卓类 0 +++ 0 氯胺酮 --- -/0 0 医用气体 氧化亚氮 --- +++ 0 阿片类镇痛药 吗啡 -/0 0 +++ 美沙酮 --- 0 +++ 哌替啶 -/0 0 +++ 芬太尼 -/0 0 +++ 其它镇静催眠药 水和氯醛 --- +++ 0 三氯乙醇 --- +++ 0 乙醇 --- +++ 0 说明：“+++”强增效作用；“---”强拮抗作用；“0/+”弱增效作用；“-/0”弱拮抗作用；“0”无作用。NMDA= N-甲基-D-天冬氨酸；GABA=γ-氨基丁酸。 内容参考Krasowski, Harrison (11) 及 Dilger (12)。 2 目前已发表的研究成果 大量的实验研究都是关于氯胺酮，这部分地归结为早期研究中氯胺酮的应用，以及对这个药物曾进行了大量的临床前期实验工作。因此，对氯胺酮的关注不能被解释为是暗示此药的神经元退行性变作用超过或是小于其他麻醉药物，只是因为研究通常着手于有着最多早期研究数据的药物。 1999年，Ikonomidou C等（14）的研究报导是该领域的重要里程碑。他们对7日龄的大鼠腹腔内注射强效NMDA受体拮抗剂（MK-801），0.5mg/kg/8h，，共三次，通过TUNEL检验和银染色发现了广泛的以细胞凋亡为表现的脑神经元细胞退行性改变；并将MK-801给予不同年龄组的幼年大鼠，结果表明不论是出生时还是生后3天，对MK-