[理学]有机氟化合物的合成-060226.docVIP

经典化学合成反应标准操作 有机氟化合物的合成 编者： 谢军 药明康德新药开发有限公司化学合成部 目 录 前言………………………………………………………………2 通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物 ……………………………4 通过重氮盐合成氟化合物……………………………………7 3.1 Balz-Schiemann 反应………………………………………………………7 3.2 从α-氨基酸合成-氟代羧酸10 亲核氟代……………………………………………………………12 4.1．环氧开环合成氟化合物……………………………………………………12 4.2．氧被氟取代合成氟化合物…………………………………………………13 4.3. 硫被氟取代合成氟化合物 …………………………………………………20 4.4．磺酸酯被氟取代合成氟化合物……………………………………………22 亲电氟代……………………………………………………………24 5.1 芳环的亲电氟代……………………………………………………………25 5.2 通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成α-氟代羰基化合物……………27 5.3 有机金属化合物的氟代……………………………………………………29 5.4 不对称亲电氟代……………………………………………………………31 三氟甲基的引入（Trifluoromethylation）…………………………34 6.1 自由基三氟甲基化…………………………………………………………34 6.2 亲电三氟甲基化……………………………………………………………35 6.3 亲核三氟甲基化……………………………………………………………36 参考文献……………………………………………………………………………………41 1．前言 1771年 Scheele 第一次报导了氟化氢，1836年Dumas 和 Peligot 报导了第一个有机氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在50年后，1886年Henri Moissan 分离到了氟气。 Table 1 H，F，Cl的比较 H F Cl 电子排布 1s1 2s22p5 3s23p53d0 电负性 2.1 4.0 3.0 电离能(kcal/mol) 315 403 300 键能C-X (kcal/mol) 99 111 78 键长C-X (?) 1.09 1.32 1.77 氟原子半径小，，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。 氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。如235U的浓缩，将铀转化为UF6，通过气体扩散从238U中分离出同位素235U，这是原子弹制造的核心技术；在液晶材料中，用于TFT-LCD的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷保持中间、粘度低、电阻率大（ρ≥1.0×103Ωm）的高性能TN材料，以往，含氰基和酯类化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于TFT-LCD近十年来，几乎所有向列相材料的开发都是含氟液晶化合物含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。(Fluoxetine)，是全球第一个上市的SSRIs抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，使其具有独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。 因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。 2. 通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物 对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。由于F2和HF的使用不便以及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用较多。 多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃1。 而单氟代烷烃则是通过HF对烯烃的加成制备，反应遵循Markovnikov规则。由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用Olah试剂（HF/Pyridine）2。 同样，Olah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃2。 AcOF， CF3OF，FOClO3，