肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识及研究进展上传 ppt课件.ppt

进一步研究显示，优化用药时机可以提高rhTPO的疗效，Vadhan-Raj S等[32]将接受多柔比星和异环磷酰胺（AI方案）治疗的肉瘤患者（n=66）分为11组，每组6人，分别在不同的时间使用rhTPO，最后发现在化疗第-5、-3、-1、+4天用药的组别更能纠正血小板的最低点，这可能与AI方案造成的血小板最低值出现较早-大约在第12天左右有关。陆舜等[31]对接受吉西他滨加卡铂/顺铂（GC/GP）化疗的肺癌患者采用化疗第2、4、6、9日使用rhTPO治疗也取得了较好的疗效。考虑与rhTPO升高血小板的峰值在用药后10-14天出现有关，如果能够确定血小板最低值出现时间，则提前10-14天开始使用更能纠正血小板的最低点。Vadhan-Raj S等[2]认为rhTPO给药时机安排取决于化疗方案的长短和血小板最低值出现的时间；对于短程的化疗方案和/或延迟的血小板最低值，采用化疗后给予rhTPO就足够了，但对于长程化疗方案和/或较早出现的血小板最低值，需要采用化疗前早期使用rhTPO联合化疗后使用rhTPO，这样才能对血小板最低值产生作用。 国外与rhTPO类似产品为聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子（PEG-rHuMGDF）为截短的分子加上聚乙二醇分子，在之前的研究[33]中应用PEG-rHuMGDF的患者出现TPO中和性抗体，TPO中和性抗体中和了人体内源性TPO，从而出现严重而持续的血小板下降，因而该产品在美国FDA被终止研究。而rhTPO没有发现TPO中和性抗体，Vadhan-Raj S[29]对29例患者进行持续跟踪，仅1例出现一过性低滴度的非中和性抗体；基因泰克公司对400例患者进行跟踪，也没有TPO中和性抗体出现。国内特比澳已发表的研究[28,30,34]中有154例监测了TPO抗体，仅发现有3.25%（5/154）患者出现一过性低滴度非中和性抗体，没有发现TPO中和性抗体。分析原因，研究者认为可能与以下因素有关：（1）、rhTPO结构与内源性TPO结构基本一致，免疫原弱;（2）、PEG-rhMGDF是截断分子，暴露出的梭基端免疫原性较强;（3）、PEG-rhMGDF的丝氨酸未连接糖基，改变了其免疫原性。 rhTPO在国内临床应用8年，未观察到具有中和作用的抗TPO抗体。 * TPO提升血小板需要时间（不是速效），10~14天时最佳。（所以，预先给药的效果可能更佳） Vadhan-Raj[29]等的研究显示在化疗第2、4、6、9日给予rhTPO1.2ug/kg皮下注射，能够显著升高化疗后血小板最低值（38±10×109/Lvs17±6×109/L，p=0.009），减少血小板输注（91%vs36%，p=0.041）。白春梅等[30]对154例实体瘤患者进行交叉对照研究显示，rhTPO治疗周期能够显著升高化疗后血小板最低值（64.4±45.4×109/L vs 52.4±30.9×109/L,P=0.000)，减少化疗后血小板50×109/L的持续时间（2.5±3.9d vs 3.7±5.7d，P=0.04)。 *  * 目前尚缺乏大样本临床研究的资料 Ⅱ、Ⅲ期注册临床及补充临床研究方案近似，数据质量较好，存在数据库合并及统一分析的可能 Ⅱ／Ⅲ期试验：2001.6～2003.4， PLT ≤75×109/L 补充临床：2004.11～2006.12，PLT≤50×109/L 其中Ⅱ期试验入组276例，Ⅲ期试验入组员63例，补充临床试验入组59例；其后剔除5例、脱落41例，共有230例纳入符合方案 给药方案：1.0 ?g/kg，化疗后6~24 h，皮下注射，Qd×14 d 既往研究样本量小，各单个研究中血小板输注的患者比例小，统计学上的参考价值较小 既往补充临床研究的数据尚未公开发表 * 男：女=1.26︰1 276例受试者中男性154例、女性122例 中位年龄56岁（18~79岁） 平均体重（61.89±10.44）kg 肺癌：101 淋巴瘤：71 妇科肿瘤：42 消化系肿瘤：34 其它肿瘤：28 * 与对照周期相比， rhTPO可显著减轻化疗对血小板损伤的程度［化疗后血小板下降最低值： 左图：意向性治疗 右图：纳入符合方案 * 明显提高血小板恢复水平。末次随访时血小板值：治疗组211对照组138，化疗后血小板最高值：治疗组262对照组149 * 左图血小板最高值和最低值的差值。右图末次随访与基线差值 * Romiplostim半衰期增加。Romiplostim受试者每周皮下注射1次本品。骨髓网硬蛋白水平增高，推测可能与巨核细胞和血小板中释放出的骨髓转化生长因子??水平升高有关 * 明白二级预防的概念！ * GC方案治疗肺癌，化疗期间间断给TPO详见前面陆舜的研究。 * 当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫