医学--药物性肝病成军教授.pptVIP

药物性肝损伤;药物性肝损伤 (DILI); 药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的2%-5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%-40%。;肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品 + 保健品 3万种 加上食品添加剂和环境污染物,人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄 ;药物性肝损伤发病率;因素;因素;进入21世纪，药品+保健品3万种，加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物经代谢解毒和灭活 但体内过程不限灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用;? 药 物 代谢激活 （第1相反应） CYP450 修复机制 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变·致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 药物代谢激活和脏器损害 ?;药物;直接性肝损伤：药物或其代谢产物直接损伤肝脏。 特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。 过敏反应 自身免疫性肝炎 遗传代谢缺陷;直接：细胞毒型 　致肝细胞破坏 　　　胆汁淤积型　　胆管上皮细胞破坏 间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌;释出酶类;不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成;两种药物性肝损伤的特征比较;三、药物性肝损害分类 （一）按机理分类 分 类 发生率　　动物　用量 　　　机 制 　组织学 代表药 　　模型　依赖性　 　所见 药物固有毒性 直接 　 　 高 　　可 　　有　　直接组织损害 　 坏死　　　 四氯化碳 　 脂肪变　　 磷、 三氯甲烷 间接 细胞毒　 高 　 可 　　有　　 代谢障碍 　脂肪变　　对乙酰氨基酚 　　　　　　　　　　　　　　　　　 组织损伤　　 坏死 淤胆性　　 高 　 可 　　有 　 肝排泄障碍 胆栓　　　四环素 　　　　　　　　　　　　　　　　　 淤胆 特异体质 超敏性　　 低 　 否 　　否 药物过敏 　 坏死 　　苯妥因 　磺胺 　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　 　 淤胆　　　氯丙嗪 　芬灵大 代谢性 　 低 　 否 　　否 中间代谢物毒性　 坏死 　　异烟肼　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 淤胆 　　丙戊酸　 二氯磺胺 ;（二）临床分类 分　　　　类 相关药物举例 急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤 ? 单纯性 同化激素、甾体类避孕药 炎症性 氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、环氟拉嗪 亚临床性肝损伤 亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等 ;慢性药物性肝病 ? 慢性肝实质损伤