[中医中药]中药注射剂有效性与安全性临床再评价试验设计的思考.pptVIP

中药注射剂有效性与安全性 临床再评价试验设计的思考 王 忠 北京· 2010.4.18 内容 1. 对再评价的认识 2. 有效性临床设计的难点与对策 3. 安全性临床设计的思考 4. 几种关系的思考 1. 对临床再评价的认识 中药注射剂临床再评价 在中药注射剂已经存在的情况下，针对前期临床研究状况存在明显差异的中药注射剂，为保障任命群众的用药安全，提高临床用药水平，建立国家基本药物制度，在药物说明书的范围内，提供有效性与安全性的证据。 2. 有效性评价临床设计原则 验证已上市中药注射剂有效性与必要性 尽量安慰剂对照 与阳性药比较的临床优势或特色 公认的有效性指标 中医特色 有效性评价临床设计的难点与对策 2.1 疾病的复杂性 方-证-病 2.2 药物机制的认识程度 中药注射剂 2.3 临床试验设计面临的挑战 2.4 中药注射剂的临床定位与优势 2.5 提高临床试验效率的思考 2.1 疾病的复杂性 2.2 药物机制的认识程度 目前虽然没有要求，但有助于深化对中药注射剂的认识和确定合理的临床定位 注册时要求的是主要药效学 清开灵组分及配伍对药理通路的不同影响 2.3 临床试验设计面临的挑战 目前FDA临床设计的模式 Disease-Drug-Trial models 投入增加 产出降低 When to Influence Clinical Drug Development ? Flexibility Learning $ RD Expense $ Revenue Discovery Preclinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 NDA Market 50% Clinical Trial Failure Rate:Is it true? What to do? Root Cause Ø Efficacy ↑ Toxicity Placebo Baseline Dropouts Patient Selection Account for known failure sources (prior information) in clinical trial design 2.4 中药注射剂的临床定位与优势 不同于一般的其它途径给药的中成药 比较优势？ 必要性？ 在化学成分清楚，不考虑证候和注射剂特点的情况下，FDA针对复杂的疾病的Ⅲ期临床通过率仅50% 中药注射剂临床通过率？ 安慰剂对照与加载试验（Add on） 1.安慰剂对照的临床可行性与伦理问题 依从性问题 2.加载试验时两组之间差异性的估计 标准治疗或基础治疗的良好疗效对加载的影响 量效关系的研究 剂量范围 析因设计 剂量与疗效关系的考察 多剂量分配设计 2.5 提高临床试验效率的思考 深入、充分分析所针对疾病的特点，选定作用点 多少疾病，分型，分期？ 分析与确定最能体现有效性作用的方式 剂量 疗程 时间？ 注射剂的比较优势与必要性 充分重视临床试验设计方法（不讨论质量控制与数据分析），提高达到临床试验目的的试验项目数量 目前中医药临床试验需要思考的问题 临床试验的目的欠清楚 缺乏确定临床试验的一些关键参数 样本量？ 证候的疗效评价方法有待完善 权重 方证对应关系 FDA合理化临床试验方法 疾病或适应症特殊设计 病人参数测定（设计） 探索阶段 确证阶段 药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR） 一般是指在正常用量和用法情况下。由于药物或药物相互作用，在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。 3. 安全性临床设计的思考 有多种试验设计针对不同的目的 前期研究与不良反应机制研究的重要性 免疫毒理学研究 无因筛查与有因研究 不良事件 肝肾损害 关键：观察项目中尽量包含可能的风险因素或风险因素的组合，说明书用法、用量、用药形式、相互作用、特殊人群等内容 IgE介导的超敏反应机制 成本与效益的权衡 药物流行病学研究的成本包括研究本生的成本和机会成本。 研究成本包括经费、精力和时间等。 机会成本是完成该项研究后可能剩下的其它研究所产生的成本。它可能认定某项不良结局与所研究的药物有关，而事实上该药物并没有导致这个不良结局。它可能提供药物安全性虚假的再证明。 药物流行病学研究方法 随机化 纳入 / 排除标准 患病人群 治疗 对照 研究方案的治疗和随访 结果? --- RCT 设计 --- 患病人群 治疗