16 表观遗传-学习研究生一年级.ppt

白 云 第三军医大学基础部医学遗传学教研室 E-mail: baiy37@;遗传、变异和环境是生物进化的三大因素 拉马克主义（Lamarckism）：用进废退 达尔文主义（Darwinism）：优胜劣汰 孟德尔遗传学 — 分子遗传学;基因型(Genotype) -- 表型(Phenotype);;; 基因组包含两类遗传信息；一类提供合成生命必须的RNA和蛋白质的模板，称遗传编码信息；另一类提供何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息，称为表观遗传信息 表观遗传信息构成了基因和表型间的关键信息界面。它拓展了经典的遗传信息所涵盖的意义，使生物在保持遗传稳定的同时能够更好地适应环境;Agouti小鼠的A基因编码一种旁分泌的信号分子, 能使毛囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素。在鼠毛生长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕褐色 ;Effect of maternal dietary supplementation on the phenotype and epigenotype of Avy/a offspring.;; （1）表观遗传修饰对环境因子的敏感性可以用来解释遗传学上完全一样的个体在不同的环境中可产生明显的表型差异，也提示表观遗传修饰在基因和环境的相互作用中起着重要的作用;表观遗传学(epigenetics)：研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化机制，或者说是研究从基因型演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支;遗传学与表观遗传学;;表观遗传学（epigenetics）揭示了基因表达调控机制的两个特征：一是它们长久地可以受到自然性的后天影响（可获得性），二是它们可以遗传（可遗传性）。这两种因素结合在一起，那么获得性遗传就是有可能的了 如此，至少在某种程度上，表观遗传学让拉马克主义复活了，它也许能够成为达尔文进化思想的一个补充;表观遗传机制;;结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands) 　;通常，DNA甲基化与基因沉默 (gene silence) 相关；非甲基化与基因活化 (gene activation) 相关；去甲基化与沉默基因的重新激活 (reactivation) 相关 ; 基因启动子所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，抑制转录 DNA甲基化序列与MeCP、MBD结合后，募集转录阻遏蛋白质到局部，使???蛋白去乙酰化、染色质重构、异染色质化，抑制基因表达; ;识别、结合甲基化序列的蛋白质; 从头甲基化胚胎期，对称，Dnmt3a、b完成 维持甲基化 成熟体细胞， Dnmt1完成;;5-羟甲基胞嘧啶——第六种碱基的奥秘 ;Science, 2009, 324(5929): 929–930 ;;Science, 2009, 324(5929): 930–935 ;TET 蛋白家族结构示意图;Schematic diagrams of the Tet proteins; 5hmC 在基因组中的分布; 5hmC 在 DNA 去甲化过程中的作用;Relationship of Tet1/5hmC and transcription in mouse ES cells.; ; ;染色质结构状态;乙酰化：大多发生在H3、H4的 Lys 残基上，一般与活化的染色质构型相关 甲基化：发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，取决于被修饰的位置和程度 磷酸化：发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关 泛素化： 一般是C端Lys修饰，启动基因表达 SUMO（一种类泛素蛋白）化： 可稳定异染色质;组蛋白乙酰化修饰大多集中在H3的第9、14、18、27位赖氨酸及H4的第5、8、12和16位的赖氨酸 组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)协调催化完成，是一个可逆的动力学过程，可以调节基因的转录;HAT and HDAC;*;组蛋白甲基化多发生于组蛋白H3、H4的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基上，可发生一甲基、二甲基和三甲基化。研究最多的位点是H3K4, H3K9, H3K27, H3K36, H3K79 和 H4K20。 组蛋白甲基化由特异的组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase, HMT)催化完成，去甲基化是由赖氨酸去甲基酶(lysine-specific demethylase 1, LSD1)催化完成。;Nature Review Genetics, 2012,13(5): 343;;组蛋白修饰种类与功能;;DNA甲基化、组蛋白乙酰化、染色质重