神经退行性疾病及其防治药物的研究进展.ppt

1 概述 神经退行性疾病(Neurodegenerative disease) 是一类慢性、进行性神经疾病。不同类型神经退行性疾病的病变部位和病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性神经细胞退行性病变、细胞丢失是它们的共同特征，因此统称为神经退行性疾病。 神经退行性疾病主要包括 老年性痴呆(Alzheimer’s disease, AD, 阿尔兹海默病 ) 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 亨廷顿病 (Huntington’s disease, HD) 脊髓小脑共济失调（spinal cerebellar ataxias） 齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(denatatorubropallidoluydian atrophy) 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS） 脊髓肌萎缩症（Spinal Musclar Atrophy） ………… 可传播性海绵样脑病： Creutzfeldt-Jakob病（CJD）及新变异型CJD 神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。 近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。 2. 神经退行性疾病的研究进展 分子遗传学 遗传因素在神经退行性疾病中发挥着重要作用。近10年，已经阐明多种神经退行性疾病（如AD、PD、HD、ALS等）的突变基因位点及其基因产物。 神经细胞死亡的机制 近年研究发现，引起神经细胞死亡的机理主要有氧化应激机制、线粒体机能障碍机制、兴奋性毒性机制、炎症机制及细胞凋亡机制等。它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。 导致神经病理变化的主要致病原因 近年来采用组织化学方法在人脑中陆续发现不溶性沉积物（包涵体），如Lewy体（Lewy bodies）。进一步研究发现，这些沉积物是由某些蛋白质异常积聚或淀粉样化形成的，是某些神经退行性疾病的主要致病原因（如表1所示）。 不同类型神经退行性疾病的研究进展 AD、PD、HD、ALS等 AD在西方是死亡原因的第四位 (前三位分别为冠心病、癌症和中风 )。目前，美国有约400-450万人患有AD，每年因AD死亡的人数约10万，每年的医疗费用超过800亿美元。预计到2050年，将有1600万美国人患上这种病。 我国有关AD的流行病学调查尚不完善，一般认为65岁以上人群中痴呆的患病率约为4%，发病率为0.6%-1.2%。据估计， 我国AD患病人数已超过500万，约占全世界总患病人数的1/4；北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7%。随着老龄化社会进程的加剧，预计到2050年，我国AD患者将超过3000万，预期医疗费用将超过1万亿。 AD主要病理改变为老年斑 (SP)、神经原纤维缠结 (NFT)及大量神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。 AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关。包括基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说等。但目前可以肯定的是，遗传和衰老是与AD关系最为密切的两个因素。 70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。 随后经过大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶 (ChAT)、乙酰胆碱酯酶 (AChE)和乙酰胆碱 (ACh)合成、释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。 但胆碱能损伤并非特异，其他原因所致痴呆也可造成，故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。 胆碱能假说被药理学家接受后开发出胆碱酯酶抑制剂，反过来证明了这一假说的正确性。到目前为止，调节胆碱能系统功能仍然是临床治疗AD药物的作用主流。 为数不少的研究者认为AD可能类似于Kuru及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒 (Prion)引起的。 朊病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒，由于某种原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正常的蛋白形式。 在AD中可出现严重的病理改变——嗜银、嗜刚果红的淀粉沉着斑，这种斑被命名为Kuru斑。使人们有理由相信病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据。 但直至今日，尚未从AD脑中真正分离出病毒。 研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化。 在AD患者，神经元的损害大多