系统生物与药物设计.pptxVIP

计算系统生物学网络模型、方法及在药物设计中的应用 纲要 计算系统生物学的发展史 计算系统生物学的重要意义 计算系统生物学网络模型和方法简介 计算系统生物学在靶标发现和药物设计中的应用 计算系统生物学发展趋势及面临的挑战 计算系统生物学的发展史 系统生物学 20世纪末，在 基因组学 蛋白组学 代谢组学 数学建模 计算机模拟 基础上发展起来的研究生物系统组成成分的构成与相互关系的结构、动态与发生，以系统论和实验、计算方法整合研究为特征的生物学。 一门整合的学科 计算系统生物学概念 计算系统生物学 系统生物学的核心部分 计算系统生物学与计算生物学及生物信息学等紧密结合，且更加关注建模方法、分析工具和软件系统等在系统生物学中的应用，其目的在于开发和运用更有效的数据整合方法和软件工具，使得生物学从实验水平上的描述性学科转为理论水平上的可预测性学科。 计算系统生物学的重要意义 药物研发的历史变迁 基于单靶标的药物设计 更高的通量 更低的成本 新药研发速度 步履缓慢 计算系统生物学的重要意义 冗余性（Redundancy） 多态性（Diversity） 稳健性（Robustness） 顺应性（Resilience） 单靶标疾病只占一小部分 单一靶标的药物设计缺少对系统层面的认识 计算系统生物学是链接微观与宏观的桥梁，为多靶标和基于网络的药物设计提供了思路。 计算系统生物学网络模型和方法简介 文献 数据库 网络拓扑结构 网络数学模型 设计新的实验 数据挖掘 数学建模 模型验证 合理分析 生物系统建模过程示意图 网络模型：基因调控网络 基因调控网络(genetic regulatory networks, GRNs)是DNA、转录因子、RNA、蛋白质及相关小分子相互作用的复杂系统，并与代谢网络及信号转导网络等相关。 GRNs是连续的多层次动力系统的模型，具有一下特征 网络结构复杂 网络结构变化 相互作用类型多变 节点类型多样 节点状态变化 有向循环结构 简单基因网络结构示意图 网络模型：信号转导网络 细胞信号转导网络（cellular signaling networks）是指细胞表面受体接受外界信号刺激后，通过一系列级联反应将胞外信号转化为胞内信号，最终诱导基因表达等细胞应答反应的过程。 节点可以是蛋白酶、代谢物小分子、脂类分子、第二信使、多肽、受体等 节点将相互作用有方向性，作用可以是激活或抑制，方式可以是直接的或间接的，在间接的作用方式中可以加入Pseudo节点。 网络模型：蛋白质蛋白质相互作用网络 通过蛋白质相互作用(protein-protein interactions,PPIs)的网络分析揭示细胞活动的功能是生命科学的重要研究内容。 节点：蛋白质 存在巨大的冗余性 最为复杂 噪音大 无向网络，节点和边表示蛋白质及其相互作用关。 网络模型：代谢调控网络 代谢调控网络（metabolic networks）是由生物体内的各种代谢物、辅因子或酶参与的复杂的生化反应网络。 代谢调控网络同时也是计算系统生物学中研究最多、应用最为成熟的网络模型。近些年发展的高通量代谢组学方法，为建立大规模的代谢调控网络模型提供了技术基础。 节点酶 小分子 反应方向可以是单向的，也可以是双向的。 系统生物学模建方法 计算系统生物学的核心内容就是通过数学模型去模拟生物体复杂的生物学过程，并在合理的模型基础上对某些扰动下的生物学反应做出预测。一种理想的形式化建模方法，应该满足以下标准： 整合性，即建模方法应尽可能描述系统内的所有进程； 直观性，系统生物学是一个多学科交叉领域，为了易于学科间的交流，计算模型应以直观的形式描述系统的行为； 可扩展性，随着实验和计算水平的进步，人们对于生物系统行为的认识不断加深，生物模型也需要不断的修饰或与其他模型整合，建模方法须满足这一要求。 非定量模型 布尔模型（Boolean Model） 贝叶斯模型 （Bayesian Model) 定量模型 其他 确定性模型（Deterministic Model） 分子数较多，浓度可以用线性函数表示 简单溶液模型：常微分方程（ODEs） 房室模型： 常微分方程（ODEs） 反应-扩散模型：偏微分方程（PDEs） 随机模型（Stochastic Model） 分子数少，过程非连续 蒙特卡洛方法等 布尔模型基本概念 布尔模型（Boolean Model) 是一种离散动态网络模型（discrete dynamics models) 状态 开（On） 关（Off） 逻辑运算符 与 （AND） 或 ( OR) 非 （NOT） 每个节点的状态更新方法 同步更新（Synchro