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精准医疗与糖尿病模板 课件
* 抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少? Kahn et al 报告长期服用(5年)的无效率: ?罗格列酮 15% ?二甲双胍 21% ?格列苯脲 34% N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2427-2443. * 59%药物的不良反应与基因变异相关 据报告,在美国不良反应发生率最高的27种药物中,有16种(59% )的发生原因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性,主要是慢代谢型(PM)患者;而一般常见药物代谢酶的基因变异发生率为7% to 22% !之间,其范围有极显著差异. (P=.006-P.001). JAMA 2001; 286: 2270-2279 * T2DM是多基因/多因素疾病 Nature. 2009 October 8; 461(7265): 747–753. * 关于药酶的基因多态性 P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型： ?正常代谢型 EM,又称快代谢型 （Extensive Metabolizer，占75-85%）; ?缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型 （Poor Metabolizer,占5-10%）; ?超速代谢型 UM（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); ?中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间）。 * Transporters expressed in the human hepatocyte * 甲苯磺丁脲 CYP2C9 CYP2C9*3 清除率降低 SUR1 Exon18 C/T 或 T/T＋Exon16 C/T或t/T联合突变 血浆C肽反应和胰岛素反应均下降 格列美脲 CYP2C9 CYP2C9*3 血浓度升高 CYP2C9 CYP2C9*3 血浓度升高，胰岛素分泌增多，降糖效应增强 二甲双胍 苯乙双胍 OCT1 OCT2 SLC22A1 408 Met Val 突变病人的有效率降低 罗格列酮 PPAR ? PPAR ? Pro12Ala 突变者疗效更佳 易发生药源性水肿 瑞格列奈 OATP1B1 SLCO1B1 T521C AUC增高 CYP2C8 CYP2C8*3 AUC和Cmax降低40% 那格列奈 OATP1B1 SLCO1B1 T521C Cmax和AUC 增高 CYP2C9 CYP2C9*3 血浆清除率下降 发生低血糖的机率增高 涉及降糖药的PGx * 为什么有些人应用二甲双胍无效? FDA;1995 * 二甲双胍是治疗T2D的一线药物 ?减少肝糖的输出 ?增加胰岛素敏感 ?降低LDL和TG ?降低C反应蛋白 ?减轻体重或保持 ?不引发低血糖风险 ?可引发恶心痉挛及腹泻 ?罕见乳酸中毒 ?禁忌证:CHF,肾功不良,80岁老人! * 在服用二甲双胍的患者中, 有35-40% 禁食血糖水平未达标! Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109 Diabet. Med. 1994, 11, 953-960 Metformin is not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy. Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 79–91 * 临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice 作者报告,在2004~2006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7% HbA1C为指标,随疗程进展每年平均有17%的患者无效, 即HbA1C7%! 注:继发性失效定义 1,需
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