依诺肝素钠的制备与纯化.pdf

维普资讯 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2008，39(1) 依诺肝素钠的制备与纯化 金 飞 ，徐飞虎 ，王彦广 (1．浙江大学化学系，浙江杭州310027；2．杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州I310018) 摘要：以肝素钠为原料，经成盐、酯化、解聚和纯化得到依诺肝素钠。研究了影响酯化率与成环率的主要因素，控制合 适的酯化、解聚和纯化条件 ，得到的依诺肝素钠成品符合欧洲药典标准。 关键词：肝素钠；酯化；依诺肝素钠 ；大孔吸附树脂 中图分类号：TQ460-31 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2008)01—0015—03 PreparationandPurificationofEnoxaparinSodium JIN Fei ，XU Fei—hu，WANGYan—guang (．Dept．ofChemistry,Zh~iangUniversity,Hangzhou310027；2．HangzhouJiuyuanGeneEngineeringCo．，Ltd，Hangzhou310018) ABSTRACT：Enoxaparinsodium waspreparedfrom heparin sodium viasalinization，esterification， depolymerizationandpurification．Majorfactorsthataffectedthedegreeofesterificationnad1,6一anhydroringformation werestudiedtoproducethetitlecompoundwhichmettheEuropeanPhamr acopoeiastandard． KeyW ords：heparinsodium；esterification；enoxaparinsodium ；macroporousresin 依诺肝素钠 (enoxaparinsodium，1)属于低分子 (日本 岛津)。 肝素…，主要特征为分子 中有一个4一烯吡喃糖醛酸 肝素钠 (南京健友公司)；苄索氯铵 [benzethonium 结构 (图1)。本品抗血栓作用强、出血危险性小， chloride，化学名为苄基二 甲基 [2．[2．[4．(1，1，3,3．四甲基丁 是 目前抗凝血、抗血栓形成的主要治疗药物之一， 基)苯氧基]乙氧基]乙基]氯化铵 ，Sigma公司]；二氯 甲 2006年的全球销售额达24、3ML欧元 。 烷、氯苄 (上海三爱思试剂有限公司)；H103型非极性大孔 1由法 国Aventis公司研发，并于1993年申请专 聚苯乙烯吸附树脂 (南开大学化工厂，柱径3．6cm，柱床体 利 。但该专利未涉及生产过程 中酯化率 、成环率 积550m1)；1标准品(欧洲药典标准品)；其它试剂均为分析 及产物纯化等关键工艺。采用该专利方法生产的 纯。 样品无法达到欧洲药典4．0版规定的标准 。本研究 2 方法与结果 通过控制上述反应条件 ，得到适于工业生产1的工 2．1肝素苄索氯铵盐的合成 艺，所得1成品溶液颜色符合欧洲药典4．0版要求， 取肝素钠10g，加水50ml溶解；取苄索氯铵25g 其余质量指标均符合欧洲药典5．3版。 溶于水l00ml中，搅拌下将其缓慢加至肝素钠溶液 1仪器与试剂 中，过滤 。滤饼用水洗涤，烘干 ，得肝素苄