司维拉姆3-1.doc

碳酸司维拉姆及片/干混悬剂 立题人：饶莉 一、基本情况 1、名称：碳酸司维拉姆(Sevelamer Carbonate) 2、化学名：聚(烯丙基胺基-共-N，N-二烯丙基-1,3-二氨基-2-羟丙烷)碳酸盐 3、剂型与规格：片，800mg；干混悬剂，800 mg,1.6g ，2.4g 4、用法与用量：本品推荐剂量根据临床需要和血浆磷水平为每天2.4g或4.8g，每日三次同食物一起服用。调整每一餐服用一片两周需要获得的间歇血清无机磷水平目标(3.5到5.5mg/dL)。 5、适应症：治疗接受血液透析或腹膜透析的成年患者的高血磷症以及无需透析但血浆中磷 1.78 mmol/L的慢性肾病患者。 二、药理与临床 1、药理 司维拉姆药效的研究的体外和体内的。司维拉姆含有部分中聚合物胺的结合带负电磷酸盐。在消化中解放出来,磷酸或自由的磷酸盐可能扩散到聚合物和相互作用,其(阳离子)中聚合物铵。一定会优先磷酸化,因为它是多能的。由于聚合物不是吸收,也都是磷酸盐离子排泄于粪。盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆的结合是等价的。 在对啮齿动物和狗单次给药毒性的研究表明,司维拉姆急性毒性较低,以最高的剂量测试有良好的耐受性。 司维拉姆在大鼠（26周)和狗（52周）口服重复给药毒性研究中，缓慢给药通常耐受较好。在高剂量(10克/公斤/天)组中发现出血的数量增加，尤其是雄性大鼠死亡率高。当高剂量给药同时服用脂溶性维生素D，E和K时，没有出现出血。因此，部分凝血活酶时间和凝血活酶时间被提高了（APTT是最敏感的参数）。两种作用很可能是由于减少了脂溶性维生素的吸收,尤其是维生素K。 另外在大鼠和狗的观测资料中降低维生素D、E(但不是维生素A) 的水平。同时,维生素D在雌性中增加或者减少不一致。 盐酸司维拉姆在艾姆斯细菌突变的分析种没有诱变。在用中国仓鼠卵巢细胞的哺乳动物细胞分析中，盐酸司维拉姆代谢后引起代谢激活后引起结构染色体畸变数量的显著增加。由于司维拉姆不吸收在体内研究是无效的。然而,额外的诱变分析没有要求，也就没有考虑到重复给药毒性、致癌或生殖毒性研究其它研究不使用的要求,因为没有联系基因毒性，反复给药毒性、致癌性或生殖毒性的研究也没考虑到。 在小鼠和大鼠中致癌性研究进行了104周。在小鼠研究中，代表到二到四倍安全系数的高剂量雌性组(50000 ppm) 观察到淋巴瘤。在雌性小鼠中淋巴瘤的百分比超越了对照组的界限。然而,相比于历史控制数据(同样的紧张,同一地点)的发生的研究淋巴瘤在时间段内进行+ / - 5年多的研究,各种各样的终止了46 %淋巴瘤的发病率雌性检测到对照动物。伦理委员会承认的淋巴瘤发生率与司维拉姆治疗无关。 2、药代 司维拉姆在大鼠和狗进行的药代动力学研究中都表明不是从胃肠道吸收。由于不吸收，因此服用碳酸司维拉姆在体内没有任何代谢检测到。这被认为是可以接受的。司维拉姆在大鼠和狗都是从粪便排泄，狗相对慢些。在狗上司维拉姆盐酸盐和碳酸盐的排泄率不同。在狗上,碳酸盐比盐酸盐排泄速度快(24小时内通过同位素检测粪便的排泄率分别为94%和50-75%)。只有微量放射性正在尿中发现。 3、临床 碳酸司维拉姆治疗高磷血症的突出优点是起效快、副反应低、复发率低。美国两大医疗中心应用碳酸司维拉姆(剂量为800mg)治疗600例高磷血症患者的研究表明，碳酸司维拉姆的疗效和安全性均佳。与盐酸司维拉姆相比，一项多中心、双盲试验，将肾透析患者患者随机分为2组，其中共有204例服用盐酸司维拉姆800 mg，每日3次，另一组共有199例服用碳酸司维拉姆800mg、每日3次，连续用药4周。与盐酸司维拉姆相比，碳酸司维拉姆能效果几乎相同。在对照试验中，两者均显示出良好的耐受性。 三、国内慢性肾衰竭和透析市场 1、成长空间广阔 肾病高磷血症病因主要有肾功能衰竭、甲状旁腺功能减退症、维生素D过量以及内源性磷转移入血等。高磷血症是维持性血液透析患者的并发症之一，是独立死亡的危险因素，而积极降低血磷，降低钙磷乘积，可以逆转冠状动脉钙化，减少并发症。因此控制高磷血症是透析患者的重要目标。即使采取低磷饮食，大部分末期肾病患者还是会患上高磷血症。如不得到有效治疗，高磷酸盐血症可能导致肾性骨营养不良，造成一系列骨疾病，表现为骨痛、脆骨症、骨骼畸形和骨折。此外，有证据表明高磷血症还可能引起心血管疾病，透析患者中近半数就死于心血管疾病。 碳酸司维拉姆是换代血磷结合剂，盐酸司维拉姆由于会产生酸碱失调，改成碳酸盐酸碱失调可以减少。碳酸司维拉姆可应用于慢性肾病患者，对于透析与否无关。慢性肾衰的发病率比较高，做肾透析的人数也很高。每年每百万人口的发病率为 100～200，由于中国人口基数巨大，