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Torcetrapib的三项替代终点研究 ILLUSTRATE： 冠心病， IVUS， HDL↑62% RADIANCE：遗传性家族性高胆固醇血症，颈动脉B超， HDL↑52% RADIANCE：混合性高脂血症，颈动脉B超 共入选2800例患者，随访2年 阿托伐他汀 VS 阿托伐他汀+torcetrapib 均获得HDL升高，但预期结果为阴性 * Torcetrapib临床终点研究:ILLUMINATE 4-6周阿托伐他汀治疗4-6周，LDL-C100mg/dL 阿托伐他汀 VS阿托伐他汀+torcetrapib 入选15067例：男性或绝经后女性，冠心病或其等危症 计划随访4.5年 随访550天：torcetrapibHDL72.1% 主要终点事件风险反而增加了25% torcetrapib组心血管死亡增加40%,非心血管死亡增加1倍 被迫提前终止 * 探索后的思考——关注HDL的两面性 torcetrapib组收缩压平均升高5.4 mmHg 血钾降低 血钠、碳酸盐、醛固酮水平升高 目前还不清楚这是药物本身的副作用,还是所有CETP抑制剂都有的类效应 HDL的质比量更重要：即功能比水平更重要。 HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能较复杂,除影响胆固醇逆转运外,还与炎症、氧化反应等有关。 血浆HDL-C水平不能代表HDL的全部功能,HDL-C与心血管疾病的关系还有待探索。 * TNT-老年亚组研究 入选3809例年龄≥65岁的冠心病患者 随机给予阿托伐他汀80 mg或10 mg 结果：阿托伐他汀强化治疗组主要终点事件降低19% (P=0.03) 2007年回顾性分析：80岁以上老年患者使用他汀的安全性与年轻患者相当，虽然肌病风险增高也不需调整他汀剂量 * 回顾性分析：他汀治疗与慢性心衰患者死亡和再住院风险研究 2006年JAMA 24598例符合降脂治疗标准的心衰患者 其中12648例心衰后使用他汀 11950例未使用他汀 平均随访2.4年 结果：他汀使心衰患者死亡风险降低24%,住院风险降低21%, 且均具有统计学意义(P0.001) * 前瞻性研究：CORONA 随机、双盲、安慰剂对照研究 5011例年龄≥60岁,缺血性慢性收缩性心衰患者,随访3年 左室射血分数≤0.40(NYHA Ⅲ和Ⅳ级)或≤0.35(NYHA Ⅱ级) 瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰剂 主要终点：心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中 结果：瑞舒伐他汀10 mg/d显著降低LDL-C,降幅达44% HDL-C升高2 mg/dl 主要终点事件：降幅为8% (P=0.12) 全因死亡和总体冠脉事件也未能显著减少 * CORONA研究的启示 他汀对于慢性心力衰竭本身无确切治疗作用,待更多试验证实 他汀的临床益处是因降低LDL-C而影响动脉粥样硬化病变所致 他汀对骨骼和心肌的损害作用并未导致重要临床后果 对LDL-C水平已经较低的患者进一步降低LDL-C,也未带来任何危险 * 他汀类药物常见不良反应 肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. * 他汀类药物相关性肌病 种类 肌痛：肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（CK)升高 肌炎：肌肉症状＋CK升高 横纹肌溶解：肌肉症状＋CK升高（≥10 ULN)+肌酐升高 发生率 在安慰剂对照实验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同 一般在5%左右 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. * 他汀相关肌病的高风险人群 高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）； 体型瘦小，虚弱； 多系统疾病（慢性肾功能不全，尤其是糖尿病导致的慢性肾功能不全) 合用多种药物 围手术期 合用以下特殊药物和饮食 剂量过大 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. * 他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关 单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加 多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. * 何时暂停降脂药物？ AST/ALT≥3 ULN