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盘点 ·国内外阿尔茨海默病在研新药一览 原创 2017-07-17 华义文 随着社会老龄化愈发明显，老年人相关疾病也呈现高发态势，其中就包括阿尔茨海 默病，由于多发于老年人，且症状表现为认知功能退化，人们通常称为老年痴呆，或者 “老糊涂”。痴呆症是一种神经退行性疾病，现在业内也呼吁将这种病症称为“认知症”以 消除人们对这类疾病的误解，并且给予患者和家属以尊重。认知症可以分成很多类型， 其中阿尔茨海默病是其中最为常见的一种。临床表现为认知和记忆功能不断退化，日常 生活能力进行性减退，伴有各种神经精神症状和行为障碍。通常病情呈现进行性加重， 并逐渐丧失独立生活能力，发病后10~20 年因并发症而死亡。 由于阿尔茨海默病的发病机理尚无定论，也缺乏有效治疗手段，患者人群巨大，给家庭 和社会带来的沉重压力，已经成为社会负担最重的疾病之一。在我国未富先老的社会中， 尤其需要引起重视。 什么是阿尔茨海默病？ 阿尔茨海默病是与年龄相关的进行性记忆丧失和认知功能减退的神经系统退行性疾病， 其病理变化主要表现为：细胞外聚集的β淀粉样蛋白沉积、细胞内高度磷酸化Tau 蛋白 所致神经元纤维缠结，以及前脑基底神经细胞凋 亡。阿尔茨海默病发病机制是什么？ 目前阿尔茨海默病发病机制主要集中在以下几种假说： 1）神经递质相关神经元损伤。目前已经上市的药物就是基于这一假说：乙酰胆碱是记 忆相关的一种重要神经递质，胆碱酯酶会破坏大脑中的乙酰胆碱，胆碱酯酶抑制剂可以 通过抑制胆碱酯酶水解从而提高乙酰胆碱浓度，增强胆碱能，改善神经元。这类药物有 多奈哌齐。此外，神经递质谷氨酸过高会产生黏连，使过量钙进入脑细胞，引起损伤， 谷氨酸受体拮抗剂可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。这类药物有美金 刚； 2）2）β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积。目前的研发热点多基于这一假说设计和开 发新的药物，但遇到很多挫折； 3）3）Tau 蛋白高度磷酸化所致神经元纤维缠结。科研人员开始加大力度在这一领域研 发新药； 4）4）免疫异常以及神经免疫细胞释放促炎症细胞因子导致神经炎症。 阿尔茨海默病发病假说众多，批准上市的药物十分稀少，且都是延缓疾病进展和改善症 状，并没有能够治愈疾病的药物。研发人员在开发新药的路上已经付出了很多，也遭遇 了很多挫折。虽然自从2003 年批准新化合物美金刚治疗中重度阿尔茨海默病以来就再 也没有新药问世，但是业内对这一疾病的攻克热情并未消减，依然有很多新药处于各个 研发阶段。以下简单介绍一下国外处于研发后期的新药，帮助大家对这一领域有一点了 解。发后期新药 01甲基蓝 该化合物注射剂已经被美国FDA 批准用于获得性高铁血红蛋白症。本品口服制剂在进行 多项III 期临床研究。2016 年公布的数据表明本品单独给药，高低剂量组都优于本品联 合其他阿尔茨海默病药物；此外，低剂量组比高剂量组表现出患者疾病进展更缓慢，且 有更好的耐受性和安全性。因此，下一步将比较单独给药低剂量和安慰剂之间的差别。 02azeliragon 在血脑屏障、神经元细胞和小胶质细胞内淀粉样蛋白与晚期糖化终产物受体 （Receptor forAdvanced GlycationEndproducts，RAGE）长期相互作用，对淀粉样蛋白斑块形成、神 经炎症和慢性神经元功能障碍都起着十分重要的作用。临床前证据表明，抑制RAGE 介 导的转导对改善认知有效。 本品为RAGE 抑制剂，已经获得FDA 快速审评资格，目前在III 期临床研究阶段。研究分 成两部分，其中A 部分于2016 年9 月完成受试者招募，预计在2018 年初获得数据，而 B 部分预计在2018 年末获得数据。 03色甘酸钠和布洛芬 色甘酸钠吸入剂已经批准用于哮喘，布洛芬是十分常见的消炎药。III 期临床研究将两种 药品联合使用，用于治疗早期阿尔茨海默病，计划在2018 年3 月结束。 04左乙拉西坦 该化合物在包括我国在内的多个国家批准用于治疗癫痫。本品调整为更低剂量的缓释剂 型，开发用于治疗遗忘型轻微认知障碍。这一病症通常是阿尔茨海默病的前兆。临床II 期研究表明可以有效保护脑功能和记忆能力。计划在2017 年开展III 期临床研究。 05lanabecestat 本品最初由阿斯利康研发，在2014 年9 月礼来也加入其中并负责临床研究，而阿斯利 康负责生产。 β-淀粉样蛋白 （Aβ）是老年斑的主要组成部分，具有神经毒性可导致神经细胞死亡。β- 淀粉样蛋白转换酶（BACE1）可以催化Aβ的产生，因此发展β-淀粉样蛋白转换酶（BACE1） 抑制剂成为一个重要研究方向。目前在进行中的