抗菌药物折点研究技术指导原则.doc

《抗菌药物敏感试验折点研究技术指导原则》 （网上征求意见稿） 概述 目的 本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督抗菌药物敏感试验折点（以下简称：抗菌药物折点）研究和敏感标准制定提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。本指导原则主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。 意义 抗菌药物折点（breakpoint）用来判断病原菌对药物敏感、中介或耐药，其结果是临床医生选择抗菌药物治疗病原菌感染的重要依据。我国目前还没有折点制定原则，抗菌药物临床应用时所采用的折点多是国际已有的标准，但对于自主研发的I类新抗菌药物等，无国际折点参考。必须进行相关研究以制定药敏折点，保障临床医生能根据正确的药敏结果，合理应用抗菌药物。 基本研究过程及与抗菌药物研发的整体关系 抗菌药物折点的确立涉及临床前体内外抗菌作用研究、药物代谢动力学研究、临床各期研究等多个药物研发环节，是新药研究中的一项重要内容。折点研究贯穿新药研究全过程，其研究原理可以概括为：在了解药物自身的抗菌特点、对各种致病菌作用强弱后，通过体外和动物试验，或直接通过动物试验，建立PK/PD指数及反映疗效的靶值。并利用此指数、靶值与人体结果有较好一致性的特点，进而建立抗菌药物体外抑菌浓度与预期临床疗效间的关系，最终确定对感染部位使用推荐药物剂量时，该致病菌株能被通常可达到的抗菌药物所抑制的浓度。 折点制定过程中，有些数据可能来源于其他研究项目。如：菌株的MIC值、药物杀菌曲线、抗生素后效应值、药物血浆蛋白结合率、药物人体药代参数等。当使用外来数据时，首先要求数据可溯源。其次，测定、分析方法符合折点制定的要求。如：MIC测定所用方法相同、测定范围需涵盖整个MIC分布；杀菌曲线图能反映出完整的药物浓度对杀菌速率的影响等。 应用范围 本指导原则主要用于指导新抗菌药物折点研究，目前仅限定为抗细菌药物，创新抗真菌药物也可参照。 实验室要求 实验室资质 获得有质控和质量保证的各项试验结果是确定准确折点的基础。 对于开展体外药效学研究的实验室，在进行折点相关的微生物实验时，需要全程伴随质控；同时在实验过程中，尽量采用国际通用的研究方法，使获得的不同地区和国家的数据具有可比性。 对于开展药代动力学研究的实验室，包括生物样品分析、药代动力学统计分析等，同样应建立相应的质量保证体系。 进行感染动物PK/PD指数及靶值确定的动物实验室应为符合国家要求、具有实验动物使用许可证的从事感染动物研究的实验室。 具体要求可参照各项试验相关的指导原则。 人员资质 各项实验人员应具有相应的实验技能与工作经历，应经过GCP培训并获得证书。经过其所从事专业的培训，具有满足试验要求的试验能力或获得相关证书。如：从事动物试验的人员应具有实验动物从业人员上岗证等。了解实验室的各项管理规范与操作规程。 （三）统计与数据管理 执行《抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则》和《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》中关于统计分析与数据管理的各项规定。 （四）注意事项/问题处理 折点建立需运用体外、动物药代、药效、人体药代、临床疗效等多种数据，这些数据伴随着药物研发逐步积累。多来源的数据可增加代表性与可靠性，但同时也对数据质量提出更高要求。因而，药物研发者应在早期对折点建立方法详细了解，每一阶段的研究研究中，除应符合个阶段研究要求，还需考虑最终数据的统合，制定较为统一的研究方案与质量控制、保证体系，使研发过程中更多的数据可纳入到折点制定中来。如：在早期体外药效学研究中，即开展MIC测定方法的比较研究，最终确定适合研发药物的测定方法并在以后的研究中保持一致。再如：临床研究的同时开展患者PK/PD研究或PPK研究，同时获得多方数据。 流行病学界值（Epidemiological Cutoff, Ecoff）的建立 菌株要求 由于临床微生物存在着耐药的变迁和区域的差异，测试菌株应为近3年内临床分离非重复菌株（一些收集困难的菌种可考虑5年内的临床分离株）。来自3个或以上有代表性地区。针对该抗菌药物抗菌谱中的临床常见致病菌种，以种为单元进行统计分析。理论上，同一属或科的不同菌种间，如MIC众数相差在2倍或以内，可合并统计。考虑到实用性，也可参考CLSI（）和EUCAST（）的细菌分组方式，每组为一统计单元。每单元进入统计的野生型株数不少于100株，其中肠杆菌科、葡萄球菌属等单元，由于其中包含的菌属、菌种较多，每单元测定菌株数一般不少于300株。葡萄球菌属应包含金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌。 测定方法 按照CLSI和EUCAST有关抗菌药物敏感试验稀释法要求，采用肉汤稀释法或琼脂稀释法进行MIC测定。之前药效学研究如已证明2种测定方法无显著差异，可任选一种方法；如之前未做方法学比较研究，需在