索坦-根据基因型选择用药推荐.pptVIP

* 2005年ASCO会议中报告了SU二线治疗GIST患者的一项I/II期连续的临床研究数据。 共入组97例对IM耐药或不能耐受的转移性GIST患者，其中78例患者收集了IM治疗前/后的肿瘤标本，并进行了KIT/PDGFRA突变状态分析。 1例患者在IM治疗前突变检测显示，同时存在KIT 13与17突变，因而被排除。 77例患者纳入原发(IM治疗前)突变状态分析，KIT 9(19例) 、野生型KIT/PDGFRA (9例)以及KIT 11(44例)人群的PFS结果分别为14.3个月、13.8个月与5.8个月 (KIT 9突变或野生型 vs KIT 11突变，P≤0.01)。 与IM相似，KIT突变状态也为SU的疗效预测因子。与IM不同，SU的优势人群不再是KIT11突变患者，而是另外两种。 KIT 9突变或野生型KIT的患者比KIT 11突变的患者有更长的中位PFS和中位OS。 附：研究设计 97例对IM耐药或不能耐受的患者接受SU二线治疗。这些患者接受3种给药方案。II期方案选用50 mg/天，用药4周，休息2周。6个月后，持续临床获益的患者可进入持续方案并可评估肿瘤进展和安全性。 32例获得持续的临床获益(PR或SD大于6个月)的患者进入II期研究。中位治疗1年后，26例患者仍在研究中，6例疾病进展。22例患者可通过RECIST评估疾病，TTP和OS均未达到。 结论：SU显示了令人鼓舞的临床疗效，部分患者可持续获益。肿瘤基因型的分子分析可能会更好的解释这些获益患者的特点。 * 根据原发突变状态分析，KIT 9突变、野生型KIT/PDGFRA与KIT 11突变患者中位OS分别为尚未达到、29.2个月与12.7个月 (KIT 9突变 vs KIT 11突变，P=0.01；野生型 KIT vs KIT 11突变，P=0.005)。 * 这项综述回顾了近年来SU治疗GIST的相关研究资料，其中包括前述I/II期SU临床研究。 * 2008年发表了前述I/II期研究的更新结果，进一步分析了原发和继发基因突变状态对SU临床疗效的影响。 KIT 9突变和野生型患者获得的中位PFS长于KIT 11突变患者，分别为19.4个月、19.0个月和5.1个月；KIT 9与KIT 11相比，P=0.0005；野生型与KIT 11相比，P=0.0356；中位OS在三组分别为26.9个月、30.5个月与12.3个月； KIT 9与KIT 11相比，P=0.012；野生型与KIT 11相比，P=0.0132。 结论：生物学分析进一步证实了临床结果。 SU用于IM治疗后患者的临床活性受原发和继发突变的影响，这提示可以根据基因型最优化对GIST患者的治疗。 Heinrich MC ,et al. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5352-9. * 67例患者共收集了109个IM治疗后标本，其中33例患者中检出继发突变。除1例原发突变分析中即被排除的患者(存在KIT 13与17原发突变)外，另1例KIT 11原发突变患者在不同的病灶部位分别检出KIT 13 V654A与17 D816H继发突变，因而未纳入继发突变分析。 65例患者纳入继发突变分析：KIT 11原发突变患者为37例，27例出现继发突变，发生率73%(27/37)， KIT 9原发突变患者中发生率19%(3/13)。 与先前报道一致，继发突变的分布为非随机的，多发生于KIT 13和14(编码药物/ATP结合区受体)以及17(编码激酶活化环)。 最常见的继发突变为KIT 13 V654A。2例肿瘤标本检出KIT 18继发突变。 KIT 11原发突变患者中出现继发突变的频率高于KIT 9原发突变患者(73% vs 19%；P=0.0003)。 Heinrich MC ,et al. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5352-9. * KIT 13/14继发突变的患者比17/18继发突变