口服固体制剂药用辅料应用技术--沈慧凤 研究员（上海医工院） .ppt

修饰药物结构 对药物进行结构修饰，制成无苦味的前体药物，在体内经生物转化后释出原来的药物发挥作用，也可制成难溶性的盐。如红霉素，可制成红霉素2-丙酸酯－月桂基硫酸盐,即依托红霉素它无味，适合小儿服用，它就是无味红霉素。但无味红霉素可损害肝，引起黄疸的机会比红霉素多。乙酰麦迪霉素、乙酰白酶素也是同一种类型的前体药物。 * 修饰药物结构 刘西瑛等用鞣酸作为掩蔽剂，制成大环内酯类抗生素克拉霉素的颗粒剂，冲服时鞣酸迅速溶解，与克拉霉素生成PH6-8时难溶的盐，并包围药物阻止其继续溶解，达到消除苦味的效果。鞣酸用量视药物溶解性而不同，微溶或难溶性药物可少用。而且应控制pH值。如克拉毒素呈偏酸性，同时还用碳酸氢钠调节pH。 * 利用矫味剂--甜味剂 天然的甜味剂有蔗糖、糖浆（单糖浆、橙皮糖浆、枸橼糖浆、甘草糖浆、樱桃糠浆、桂皮糖浆等）。甘油、山梨醇、甘露醇、甜味菊素等也可作甜味剂。 合成的甜味剂有糖精钠、阿司帕坦、甘草酸二钠。阿司帕坦是二肽糖，其甜度为蔗糖的150-200倍。 可用糖浆或糖精钠掩盖苦味，可再加0.5%谷氨酸钠来减少残留苦味，也可加甜味剂和氯化钠，用甜咸两味混合掩盖苦味。药物的咸味较难掩盖，一些糖浆对咸味掩蔽能力较好，对服用氯化铵后的不快味道，甘草和复盆子糖浆掩盖作用较明显。 * 利用矫味剂--芳香剂 天然芳香剂有提纯的挥发油或芳香制剂，如薄荷油、桂皮油、橙皮油、枸橼油、茴香油、薄荷水、桂皮水、枸橼酊、复方豆蔻酊、复方橙皮醑等，动物性香料有麝香。 人工合成的有香蕉香精、波萝香精、桔子香精、桂皮香精、苹果香精、柠檬香精、樱桃香精、巧克力香精等。芳香剂主要用于改善制剂的气味。 * 利用矫味剂--胶浆剂 常用的有淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼酯、明胶、甲基纤维素等。此外，还有卡拉胶、卡波姆、氧化镁、氢氧化铝等胶浆具有粘稠、缓和的性质，减少药物与味蕾的接触而矫味。运用于酸味药物，可减轻酸味涩味的刺激作用。对刺激性药物可合用甜味剂和胶浆剂。 * 利用矫味剂--胶浆剂 卡拉胶、卡波姆可用于干混悬剂。卡波姆是带有活性羧基的乙烯基聚合物，用碱性物质中和时可成盐，羧基负离子的相互作用可使分子链伸展并具有粘性。氧化镁，氢氧化铝可在水中形成胶体，有较大的碱性。王林等在克拉霉素混悬型颗粒剂中使用氢氧化铝作胶浆剂，另加阿司帕坦、糖粉、甘露醇等甜味剂，但由于克拉霉素具有特殊的苦味，其苦味还不足以被掩盖。 * 利用矫味剂--胶浆剂 美国辉瑞公司将阿奇霉素与蔗糖、甘露醇、预胶凝淀粉和氧化镁掺合，以羟丙基纤维溶液制粒，干燥，筛分，加阿司帕坦、樱桃、香精、奶油味香精、草莓香精，再加硬脂酸镁后压片，制成可咀嚼片。据报道，氧化镁作胶浆剂可干扰味觉，掩盖苦味。这里还可加醛糖酸盐如葡糖酸钙。如将阿奇霉素与蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉和氧化镁掺合，加阿司帕坦、樱桃香精、奶油味香精、草莓香精掺合，再加硬脂酸镁可得到苦味被掩盖的悬浮液。 * 暂时、可逆地麻痹味蕾 泡腾剂它用碳酸氢盐与有机酸（如柠檬酸或酒石酸）加辅料香精或甜味等制成。遇水后生成CO2 ,CO2溶于水成酸性，能麻痹味蕾而矫味。薄荷脑或薄荷油也有局部麻痹的作用。对苦味盐类如硫酸镁合剂可改善苦味、涩味、咸味从而改善患者的顺应性。 * 包裹药物 制备胶囊 制备微囊 制备微球 熔融制粒 喷射冷凝制粒 制成糖胶片 包衣 药物与离子交换树脂结合 环糊精包合物 * 制备微囊 将固体或液体药物包裹，提高药物稳定性，防止药物在胃内失活和对胃的刺激。 例1：用明胶作囊材，用单凝聚法制备黄连素微囊，掩盖了药物苦味，便于儿童服用。 例2：Sjoquist制备了止吐药瑞莫必利微囊混悬剂(remoxipride）。在水中的溶出度减少而减少口服时对口腔粘膜的刺激，但其释放特性和生物利用度与胶囊剂对照，均符合要求。 * 制备微球 微球是药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的骨架型微小球状固体，能达到与微囊类似的效果。 例如用聚丙烯酸树脂Ⅱ号（肠溶）作囊材，采用相分离-凝聚法成功制成克拉霉素微球，掩盖了药物苦味，适于儿童服用。 * 熔融制粒 采用低熔点的辅料作为熔合剂，与其他辅料和药物一起搅拌加热熔融，药物粉末被粘结，包封于颗粒中，其不良苦味可被掩蔽。 低熔点辅料包括硬脂酸、十八烷醇、聚乙二醇和各种蜡类。 * 例一 抗溃疡药盐酸贝奈克酯不能用常规方法包衣，故采用熔融法制粒。以微晶纤维素作母核，加热至混合物熔点以上30℃左右，逐渐加入PEG-6000与药物的混合物，熔融成药物层。其外加预胶化淀粉与滑石粉的混合物，熔融制成隔离层，最外层是遮味层，包括氢化蓖麻油、十八烷醇、滑石粉和PEG-4000。 * 例二 王林等将丙烯酸IV号树脂