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抗肿瘤药物对心电图的影响及分析 广东省人民医院 蒋祖勋 主要内容 一、药物的分类 二、抗肿瘤生化作用环节及机制 三、对心脏损害 四、心脏毒性相关机制 五、对心电图影响 六、几例心电图改变 一、抗肿瘤药物的分类 按化学结构和来源 1、烷化剂：氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类。如：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派 2、抗代谢抗肿瘤药：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。如：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷 3、抗肿瘤抗生素：平阳霉素、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、米托恩醌 4、抗肿瘤植物药：长春新碱、依托泊苷足叶乙苷、替尼泊苷卫萌、紫杉醇、多西他赛泰素帝，高三尖杉脂碱。 5、铂化合物：顺铂、卡铂、奥沙利铂、草铂 6、激素类抗肿瘤药：他莫昔芬、甲地孕酮、甲羟孕酮、戈舍瑞林诺雷曲普瑞林达菲林 7、其他：?羟基脲、达巴卡嗪氮烯咪胺、门冬酰胺酶 8、抗肿瘤基因新药：能特异性地诱导肿瘤细胞惆亡?。 按作用环节分 1、细胞毒药物： ① 破坏DNA结构和功能：烷化剂、金属铂类 ② 影响核酸生物合成： 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基脲、6- 巯嘌呤 ③ 干扰转录过程抑制RNA合成：多柔比星 ④ 作用于DNA复制拓扑异构酶抑制剂：羟喜树碱（HCPT） ⑤ 影响蛋白质合成与功能：长春新碱(微管蛋白)、紫杉醇，三尖衫脂碱(核蛋白体)，门冬酰胺酶(氨基酸原料)。 2、影响激素平衡药物 抗雌激素类：托瑞米芬 芳香化酶抑制剂：依西美坦 抗雄激素：比卡鲁胺 3、其它： 生物反应调节剂：干扰素、胸腺肽、白介素 细胞分化诱导剂：维甲酸、亚申酸 新兴分子靶向药物(新靶点新型的抗肿瘤药)： 单克隆抗体 血管生成抑制剂 表皮生长因子受体拮抗剂：吉非替尼、埃罗替尼 4、辅助药： 镇痛药、止呕药、抗酸药(西沙比利)、生白药、抑制破骨细胞药、叶酸类似物、放化疗增敏剂 按作用周期和时相特异性 1、细胞周期特异性：作用于细胞某个周期。 如：长春新碱、紫杉醇及秋水仙碱作用有丝分裂微管蛋白，干扰分裂。MTX，5F-U，6MP分别作用二氢叶酸还原酶、DNA复制等。 2、细胞周期非特异性：破环DNA结构的烷化剂、卡铂,蒽环类。 二、抗肿瘤生化作用环节及机制 1、直接影响DNA结构与功能： ①烷化剂：能与细胞中的亲核集团发生烷化反应(鸟嘌呤、NT易被烷化)，使DNA复制中发生核碱基错误配对。烷化的鸟嘌呤可以从DNA链上脱失，引起密码解释错乱。双功能基的烷化剂常与DNA双链上各一鸟嘌呤结合形成交叉联结妨碍DNA复制，也可使染色体断裂。DNA结构功能的破坏可导致细胞分裂，增裂停止或死亡。 ②铂类金属化合物：如顺铂(DDP)可与DNA结合，破坏其结构与功能。 2、干扰核酸生物合成：属于细胞周期特异性的： ① 二氢叶酸还原酶抑制剂(抗叶酸剂)：如氨甲蝶呤(MTX)等；干扰甲基-CH3传递作用。 ②胸苷酸合成酶抑制剂：影响尿嘧啶核苷的甲基化(抗嘧啶剂)，如氟尿嘧啶(5FU)，喃氟尿嘧啶(FT207)及优福定(UFT)等； ③ 嘌呤核苷酸互变抑制剂(抗嘌呤剂)：如巯嘌呤(6MP)，6-硫鸟嘌呤(6-TG)等； ④核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲(HU)； ⑤ DNA 多聚酶抑制剂：阿糖胞苷(AraC)等。 3、干扰转录过程和阻滞RNA合成：蒽环类可嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。 4、干扰蛋白质合成与功能：长春新碱作用微管蛋白，三尖杉脂碱干扰核糖体蛋白合成，门冬酰胺酶使蛋白合成原料缺乏。 5、影响激素平衡：与激素相关的肿瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜腺癌等可通过激素治疗或内分泌腺的切除而使肿瘤缩小；因为起源于激素依赖性组织的肿瘤，仍部分地保留了对激素的依赖性和受体。 6、其它：一些新型的如分子靶向或单克隆抗体： 三、对心脏的损害 对心脏损害常见药物及类型 1、蒽环类： 代表药有:多柔比星(阿霉素)、表阿霉素、比喃阿霉素，米托恩醌。发生率较高且剂量依赖、可累积。与CTX、长春新碱等合用增强毒性。 2、非蒽环类： 种类多：环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FU(缺血、梗死)、顺铂、长春新碱、阿糖胞苷(心包炎)、羟基脲、6- 巯嘌呤、卡培他滨、多西他赛，马利兰(内膜纤维化)、丝裂霉素(损伤)。 蒽环类心脏损害临床过程和表现 1、急性或亚急性心脏毒性： 少见，用药期间或几天内出现。表现心肌受损、左室功能障碍；病理：心肌水肿、空泡变性。 主要ECG为：① 非特异性ST-T改变、QRS波低