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MRSA感染的问题和治疗策略 金黄色葡萄球菌是常见的毒性较强的细菌，自青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，对青霉素耐药。因而人们又研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于临床，有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可时隔两年，英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA),MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感染的重要病原菌之一。 MRSA的耐药机制 在甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）中含有5种与β－内酰胺类抗生素亲和力高的青霉素结合蛋白(PBP)，总称为PBPs，主要参与细胞壁粘肽层的合成。使用β－内酰胺类抗生素时，药物可与PBPs结合，使其功能被抑制，使细胞壁合成受阻，导致细菌因不能抵抗外界的渗透压力而死亡。 MSSA→mecA基因→编码合成一种新的青霉素结合蛋白2ａ(PBP2ａ) →PBP2ａ能执行PBPs的生理功能，但不与β－内酰胺类抗生素结合，细菌正常生长产生耐药性→ MRSA MRSA基本特点 金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%) 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于老年人和危重患者 社区获得性MRSA感染越来越受到关注，且感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等 MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致 近几年出现了VRSA、VISA和hVISA 1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30. G+全球耐药状况 （2005-2006) 不同地区MRSA发生率（GPRS) 我院MRSA发生率(80.55-85.5%) MRSA感染的危害 低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6% 经验性抗菌治疗 不是个人经验或用药习惯 基本参考依据 病原菌的分布频率 某类病原菌感染的危险因素 当地药敏资料 指南推荐 MRSA 感染的危险因素 肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑 流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎 已接受多种抗GNB治疗不效 接受侵入性监测或治疗 所在社区流行MRSA 免疫功能低下 吸毒者 MV7d 气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC 治疗MRSA感染的药物 具有抗MRSA活性的药物包括: 万古霉素的发展史 1952年Kornfeld EC博士（ Eli Lilly 化学家）从太平洋婆罗州岛收集的土壤中发现东方链霉菌的发酵产物具有抗金葡菌（包括产酶株）活性。经纯化获得临床可用制剂，命名Vancomycin（万古霉素）。 1958年根据万古霉素治疗耐青霉素金葡菌（PRSA）的开放性研究资料，FDA批准万古霉素上市。 1950’后期和60’初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治疗PRSA感染。万古霉素未能成为治疗PRSA的主流药物。 60’初期很快出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA），随之证明万古霉素对MRSA有高度抗菌活性 近30余年来，MRSA不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。 随着MRSA 的增加，激起抗MRSA药物开发的高潮，超过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。 万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。 日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。 万古霉素进入过时 VS决未过时的争论 Enters Obsolescence Or Not Obsolescence 渐渐过时论（ Obsolescence ） “MIC CREEP”（MIC 漂移），敏感范围的上界(≤2 μg/ml)出现治疗失败 出现了VISA和VRSA 由于分子量大（约1449Daltons）和亲水性，其组织穿透力差。 增加