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ＯＲＩＧＩＮ试验结果解读 ——失望但不意外 纪立农　周翔海 甘精胰岛素初始干预改善临床结局试验 对具有高心血管疾病风险的、包括糖尿病前期和糖尿病在内的糖代谢异常者进行早期基础胰岛素（甘精胰岛素）治疗是否有额外的心血管获益。 口服ω－３多不饱和脂肪酸治疗是否有额外的心血管保护作用。 在纳入到试验的糖尿病前期患者中，该研究还试图了解基础胰岛素（甘精胰岛素）治疗与标准治疗相比是否可以降低糖尿病发生的风险。 研究背景 将ＦＰＧ控制在正常范围内能否改善糖尿病前期和糖尿病患者心血管的临床结局尚没有证据。 在糖尿病前期的患者中采用胰岛素治疗将ＦＰＧ控制在正常范围内，是否能够通过改善胰岛β细胞的功能而改变糖尿病的自然病程、从而减少糖尿病前期发展为糖尿病的风险尚没有循证医学的证据。 ＯＲＩＧＩＮ试验设计 同时探讨使用基础胰岛素早期控制血糖和口服ω－３多不饱和脂肪酸是否能够减少糖尿病前期和Ｔ２ＤＭ 患者发生心血管病变的危险性。 甘精胰岛素治疗组——标准治疗组 ω－３多不饱和脂肪酸组——安慰剂组 ＯＲＩＧＩＮ的终点 主要：（１）心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风。（２）心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风、血管重建或因心衰住院。 次要：（１）上述主要心血管复合终点事件的每一个组分。（２）全因死亡。（３）微血管事件（肾脏或眼底病变）。（４）基线无糖尿病患者发生糖尿病。 ＯＲＩＧＩＮ试验的血糖控制方案 甘精胰岛素组 继续原治疗的基础上（除使用ＴＺＤ者需停药外），夜间注射一次甘精胰岛素，每天监测ＦＢＧ，按照方案调整甘精胰岛素剂量，直到达到ＦＢＧ４－５．３ｍｍｏｌ／Ｌ，之后每周至少监测两次ＦＢＧ。研究者可根据血糖水平减少口服降糖药物、加用二甲双胍或速效胰岛素。 ＯＲＩＧＩＮ试验的血糖控制方案 标准治疗组 继续原有治疗，对于基线时患有糖尿病或随访中发生糖尿病的患者，研究者提供给他们自我血糖监测仪器和指导，依照研究者的判断及根据当地指南对他们进行标准治疗，可以加用除甘精胰岛素外的任何降糖药物，如果最大剂量的两种口服降糖药物不能把血糖控制在可接受的范围，则可加用除甘精胰岛素之外的任何胰岛素治疗。 ＯＲＩＧＩＮ试验 ＯＲＩＧＩＮ试验是一个血糖控制非常成功的试验。 试验结束时各个实验组保护心血管药物的使用上可以看出受试者得到了非常好的控制心血管危险因素的治疗。 ＯＲＩＧＩＮ试验结论 早期胰岛素治疗并未减少糖尿病前期和糖尿病患者心血管疾病发生的风险。 早期胰岛素治疗并未减少糖尿病前期和糖尿病患者发生微血管病变的风险。 试验中糖尿病前期患者糖尿病发病风险降低可能与多种因素有关。 ＯＲＩＧＩＮ试验结论 ＯＲＩＧＩＮ试验是迄今为止对甘精胰岛素进行的入选患者数量最多、随访时间最长的随机对照试验，该试验并未发现使用甘精胰岛素患者总的肿瘤发生风险以及乳腺癌、结肠癌等肿瘤的发生风险增高。 早期基础胰岛素治疗相关的副作用 低血糖的风险增加 严重低血糖的发生率增加了3倍。 自我血糖监测证实的非严重低血糖的发生率 增加了3倍。 体重增加 甘精胰岛素治疗组的体重增加了2.1ｋｇ。 讨论（1） ＯＲＩＧＩＮ试验既不能改变目前糖尿病指南中的血糖控制目标，也不能改变目前在糖尿病指南中推荐的糖尿病前期患者干预和和糖尿病患者血糖控制的标准模式。 讨论（2） 该研究不具有评价不同血糖控制策略或方案在血糖控制优劣方面的能力。 该研究中血糖控制更好的基础胰岛素治疗没有比血糖控制相对较差的标准治疗带来更多的临床益处。 讨论（3） 应该对糖尿病慢性并发症发生的机制和控制措施开展更加深入的研究，如对糖尿病大血管病变有明显改善作用的降脂、降压和抗血小板治疗是否对糖尿病微血管并发症有比控制血糖更强的改善作用。 总结 单纯控制血糖给糖尿病患者带来生活质量和延长寿命上的收益是有限的。 ＯＲＩＧＩＮ研究证实甘精胰岛素与主要以口服降糖药物为主的标准治疗相比，不增加Ｔ２ＤＭ患者发生心血管疾病、死亡和肿瘤的风险，是一种“安全”的胰岛素。 * * *