临床试验生物学原则.ppt

临床试验统计学原则简介 统 计蛋糕还是陷阱？ 提纲 研究目的 试验设计 数据管理 统计分析 研究目的 研究目的 主要研究目的(primary aim) ： 比较化疗药A+支持治疗和安慰剂+支持治疗对晚期大肠癌生存率的疗效差异 次要研究目的(secondary aims) ： 对药物的耐受性进行评价(toxicity) 对生存质量评价(QOL) 试验设计 随机、对照、设盲 随机(randomization) 定义： 进入研究的每一个观察单位都有同等的机会进入研究组或对照组。 使各组之间的特征差异尽可能的缩小 可以是1:1随机，也可以1:2随机…… 对随机化的要求 试验开始前应准备好随机表 随机表应可以重现 必须严格遵照随机表 随机化的种类 简单随机化 区组随机化 分层随机化 动态随机化 简单随机化 得到随机数字表 按大小排序，从中一分为二 区组随机化 区组随机化 同一区组(block)中各组病人数相等 区组大小(长度)是处理数的倍数 区组大小可变： 过小---容易预测 过大---中期分析时造成区组断裂 中心间病例调整，应以区组为单位 分层随机化 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。 多中心随机也可看成是一种分层随机 动态随机化 定义：指在临床试验的过程中病人随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法 能有效地保证各试验组间例数和某些重要的预后因素在组间的分布接近一致。 用于样本两不是很大，需要考虑基线预后因素对疗效影响的情况 考虑的因素不能很多 对照 阳性对照：一般采用按所选适应症当前公认的有效药物。需是已广泛应用的、对相应适应症的疗效和用量已被证实，用法与用量不得随意改动 阴性对照：一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求 历史对照：单组设计，与文献或广泛认同的结果进行比较 自身前后对照：治疗前后相比较 设盲 双盲： 研究者和受试者均不知道分组情况 单盲： 受试者不知道分组情况 开放： 研究者和受试者都知道分组情况 双盲临床试验时必须注意以下几个问题 安慰剂： 在双盲临床试验中，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物在剂型、外观、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成分 胶囊技术： 将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持 方案设计 完全随机设计 随机区组设计 交叉设计 析因设计 成组序贯设计 1.完全随机设计 2. 随机区组设计 3.交叉设计 4.析因设计 5.序贯设计 把试验分成若干分析段，每段病例数相等，且试验组与对照组的比例与总样本的比例相同 每完成一段，即对主要指标分析，一旦可以做出结论即停止试验，否则继续进行 到最后一个分析段仍不拒绝H0，则作为差异无统计学意义而结束试验 成组序贯设计常用于两种情况 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长 怀疑药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验 成组序贯设计常用于两种情况 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长 怀疑药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验 随机化要求一次性完成 α水平需要调整 消耗函数的计算方法需在试验设计中写明 5.序贯设计 样本量 样本量过大 造成实际工作的困难，浪费人力、物力 的确可以提高精确性，但当样本量增加到一定程度后，再继续增加样本量只能是事倍功半，得不偿失 样本量过小 所得指标不稳定，增加或减少数据都会引起指标漂移 检验效能(1-β)低，实际存在的差别不能显示出来，难以得到正确的研究结果，结论也缺乏充分的依据 确定样本量需要条件 建立假设检验 定出检验水准α,需要明确是单侧还是双侧检验 α=0.05 定出所期望的检验效能1-β β=0.1，0.2 容许误差δ(Delta)，人为制定 总体标准差σ(Sigma)或总体概率π。σ和π可以通过文献查阅或预实验获得 例：用传统疗法治疗中晚期肺癌的5年生存率为20%，现有一种新的疗法，期望将5年生存率提高到30%，问α=0.05，β=0.10水准时，所需样本含量 计算公式： π1和π2分别代表两组的总体率，πc代表两组的合并率 本例中，uα=1.96(双侧检验)，uβ=1.28，π1=0.3,π2=0.2, πc=0.25。可算出样本量： 每组需要395例样本。 入组、排除标准 数据管理 CRF表（case report form) 终点事件(endpoint) 生存时间(survival time) 删失数据(censor) 缺失值(miss