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第十章 控制性降压药 硝酸甘油（nitroglycerin） 钙通道阻滞药 钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 钙通道的类型 钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由?1 、 ?2、 ?、?、?五个亚单位组成，其中?1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。?1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙通道阻滞药的结合位点。 钙通道阻滞药的分类 1987年WHO根椐对钙通道的选择性： （一）选择性钙通道阻滞药 I类：维拉帕米； II类：硝苯地平； III类：地尔硫卓等。 （二）非选择性钙通道阻滞药 Ⅳ类：氟桂利嗪； Ⅴ类：普尼拉明类； Ⅵ 类：其它类 。 1992年IUPHAR根椐电压依赖性钙通道的亚型分为： Ⅰ选择性作用于L型钙通道的药物 Ⅰa类 二氢吡啶类(DHP)：硝苯地平、氨氯地平 Ⅰb类 地尔硫卓类： 地尔硫卓等 Ⅰc类 苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等 Ⅰd类 粉防己碱 Ⅱ选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物 作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英 作用于N型钙通道：-conotoxin 作用于T型钙通道：蜘蛛毒素 Ⅲ非选择性钙通道阻滞药 主要有双苯烷胺类、氟桂利嗪、普尼拉明、卡罗维林等 根椐应用时间分为三代： （一）第一代钙通道阻滞药 应用广泛，稳定性稍差： 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 （二）第二代钙通道阻滞药 高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 （二）第三代钙通道阻滞药 高度的血管选择性、半衰期长，作用持久：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。 钙通道阻滞药的作用方式 (一) 对心肌的作用 1 负性肌力作用 阻滞Ca2+内流，可减少心肌细胞内Ca2+ ，明显降低心肌收缩性，即兴奋-收缩脱偶联作用，从而降低心肌耗氧量。 但可被血管舒张后反射性的交感活性增高所抵消或减弱，硝苯地平明显。 3. 对缺血心肌的保护作用 (二) 对平滑肌的作用 1、血管平滑肌： 阻滞钙内流，明显舒张动脉，降低血压。 对冠状动脉较为敏感。 脑血管也较敏感，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。 也能舒张外周血管，解除其痉挛 2 对其它平滑肌的作用 钙通道阻滞药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。 较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。 (三)抗动脉粥样硬化作用 其作用机制是： 阻滞钙内流，减少钙超负荷而发挥作用。 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性； 抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞； 硝苯地平可提高细胞内cAMP水平，降低胆固醇。 (四) 改善组织血流的作用 抑制血小板活化 增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 （五）对肾脏的保护作用 舒张血管的同时不伴有水、钠潴留 高血压患者能明显增加肾血流量 排纳利尿作用 多用于伴有肾功能不良的高血压和心功能不全者。 体内过程 口服易吸收，但首关消除明显，F低，氨氯地平最高，可达65% 硝苯地平、维拉帕米与地尔硫卓t1/2短，约4小时 非洛地平、尼群地平等t1/2较长，可每天给药一次。 钙通道阻滞药的临床应用 (一)心血管系统疾病 高血压 硝苯地平用于控制严重高血压，维拉帕米和地尔硫卓可用于轻中度高血压。 钙拮抗药尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。 临床用药时根据具体病性选择：见P206 心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。 变异型心绞痛：硝苯地平 稳定型心绞痛：硝苯地平、维拉帕米、 地尔硫卓 不稳定型心绞痛：维拉帕米、地尔硫卓 3. 心律失常 对阵发性室上性心动过速及由后除极触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。 钙通道阻滞药中的维拉帕米、地尔硫卓减慢心率作用明显，较为常用，一般不用硝苯地平。 肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平 　　除抗钙作用外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。 5. 慢性心功能不全 一般不用，短效类如硝苯地平不仅无改善，反而有害。长效钙通道阻滞药氨氯地平治疗有效。 (二) 脑血管疾病