q1d 稳定性试验的括号与矩阵设计法.pdf

人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 ICH 三 方 协 调 指 导 原 则 新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和 矩阵设计法 Q1D 在2002年2月7 日由ICH指导委员会推荐进入 ICH进程第四阶段 根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并已提交给管理当局 征询意见。在进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理当局 采纳。 1 / 12 目录 1、前言 1.1本指导原则的目的 1.2背景 1.3本指导原则涉及的范围 2 指导原则 2.1 总则 2.2 简化设计的适用性 2.3 括号法 2.4 矩阵法 2.5 数据评估 2 / 12 新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法 1、前言 1.1本指导原则的目的 本指导原则的目的是：在按照ICH Q1A （R ）新原料药和制剂稳定性 试验三方协调指导原则(下文”)进行稳定性研究时，如何应用括号设计法 （括号法）及矩阵设计法 （矩阵法）。 1.2背景 Q1A指出了矩阵法和括号法在经过验证的情况下可以应用于新原料 药及制剂的稳定性试验，但并未提供进一步的指南。 1.3本指导原则涉及的范围 本文件阐述了括号法与矩阵法研究设计的指导原则。在可以 应用括号法和矩阵法时，本指导原则给出了专门的规则。指导原则中提 到的设计样例仅仅是用来举例说明，不应当认为是唯一或最佳的设计。 2 、指导原则 2.1总则 一项完整的设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每 个组合都进行试验。简化的设计方案则是在所有的时间点并非对每个因 子组合的样品都进行试验。当涉及到多种因子时，简化的设计方案可替 代完整设计方案。任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或 有效期的能力。在考虑一种简化设计方案以前，需要评估和验证相关的 3 / 12 假设。还需要考虑由于数据收集量的减少而得出与完整设计方案比较相 对短的重检期或有效期的潜在风险。 在进行简化设计研究期间，如果有合理的依据，并且试验仍符合完 整设计和简化设计的原则，可将简化方案改为完整的试验方案，或者改 为简化程度少的设计方案。然而，如果因为设计的改变而造成样本量的 增加，则应对统计分析作合理的调整。一旦改变了设计方案，在稳定性 研究的剩余时间点，就应该采用改变后的完整试验方案或简化程度少的 方案进行试验。 2.2 简化设计的适用性 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的正式稳定性研究。对于某些 复杂的给药系统，因为有很多潜在的药物与装置的相互作用，则应提供 进一步的合理性验证后才可应用。对原料药而言，矩阵法的应用有一定 的限制，而括号法则通常不适用。 在什么情况下可以使用括号法与矩阵法，取决于下文所述的条件。 任何简化设计方案都需要验证。某些情况下，本指导原则中描述的条件 已经为应用提供了足够的验证。但有些情况下，则应提供进一步的验证。 进行验证的类型和程度，取决于可得到的支持性数据。应用矩阵法时， 应当考虑由支持性数据所显示的的数据波动性和产品的稳定性。 括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法。因此，若在一个设 计方案中同时使用括号法与矩阵法，需谨慎考虑并进行科学验证。 2.3 括号法 如同Q1A （R ）中术语所定义的，括号法是一种稳定性试验的设计 方案，它仅对某些设计因子（如规格、包装容器大小和/或装量）处在极