10.灭菌方法-修订1115.docVIP

10 灭菌方法 2 10.1 灭菌概述 2 10.2湿热灭菌 4 10.2.1 湿热灭菌概述 4 10.2.2湿热灭菌程序的开发 12 10.2.3湿热灭菌确认与验证 19 10.2.4 灭菌系统的日常维护 22 10.3干热灭菌 24 10.3.1干热灭菌概述 24 10.3.2 干热灭菌确认与验证 29 10.3.3 干热灭菌设备日常管理要点 36 10 灭菌方法 10.1 灭菌概述 【背景介绍】 采用灭菌方法的主要目的是：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。因此，研究、选择有效的灭菌方法，对保证产品质量具有重要意义。 制药行业中，通常的灭菌方法可分为二大类：即物理灭菌法、化学灭菌法。 物理灭菌技术是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、过滤除菌法和射线灭菌等。 化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，可分为气体灭菌剂和液体灭菌剂，例如本章介绍的环氧乙烷属于气体灭菌剂的一类。 【实施指导】 A. 灭菌决策 无菌产品应在灌装到最终容器中后进行最终灭菌，如产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，则应采用最终灭菌方法的替代方法，过滤除菌和/或无菌工艺。对非药典规定的新的最终灭菌工艺，如果可以保证无菌等级等同于官方认可的灭菌方法的无菌等级，则该方法经过验证后，可以作为替代的灭菌方法。 欧盟于1999年8月正式开始执行灭菌方法选择决策树，顺着决策树往下，明显看出其采用的灭菌方法达到的无菌保证级别在逐渐下降，因此，为了保证产品的质量和安全，确保达到无菌的最高等级，有必要将灭菌前微生物负荷降至最低水平。决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下，辅助选择最佳的灭菌方法。 另外，使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌工艺的唯一理由。无菌药品的生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料。或许某些特定产品的包装材料的选择还必须考虑灭菌方法以外的其他因素，此时，应将这些其他因素在文件中记录清楚，并说明原因，同时还应如实地体现在制剂上市许可申请文件里。通常，这些其他因素，如容器类型，给药途径和病人受益等决定需要选择某一特定的容器类型， 而该特定的容器类型又不能进行高温最终灭菌（如某些眼用产品），此类产品可以采用经过验证的无菌工艺生产。尽管，因其他因素选择的包装容器不能进行高温最终灭菌，但药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法。任何商业的考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证等级的最终灭菌方法的理由。 下图为溶液剂型产品，以及非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌工艺选择的决策树，可以作为无菌药品生产企业在进行灭菌方法选择时的辅助判断工具。 图10-1.溶液剂型产品灭菌方法选择决策树 图10-2. 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择决策树 注1：图10-1、图10-2的灭菌决策树，来源于”EMEADecision Trees for the Selection of SterilisationMethods”。 ? 注2：EMEA推荐的过度杀灭法是121℃湿热灭菌15分钟，而目前国内更倾向于以F0为指标进行评估，要求F0≥12。 10.2湿热灭菌 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 附录1： 第七十一条 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/温度曲线。 如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求，该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。 第七十二条 可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但它们不得替代物理测试。 第七十三条 应监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。 第七十四条 应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品。 湿热灭菌 第七十五条 湿热灭菌工艺监测的参数应包括灭菌时间、温度或压力。 腔室底部装有排水口的灭菌器，必要时应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试。 第七十六条 除已密封的产品外，被灭菌物品应用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止