生物药剂学第四章.pptVIP

第四章　药物的分布 本章内容 第一节　概述 第二节　影响分布的因素 第三节　淋巴系统转运 第四节 药物的脑内分布 第五节 药物的胎儿分布 其它组织分布 第一节　概述 分布的概念（熟悉） 分布与药效（熟悉） 分布与蓄积（熟悉） 表观分布容积（掌握） 案例 1.膀胱癌单克隆抗体通过羧基酯化与脂质体表面连接制成的免疫脂质体可使多柔比星选择性杀伤人膀胱癌细胞。 2.叶酸修饰的脂质体可显著增加对富含叶酸受体的肿瘤细胞的结合力。 一、药物分布（distribution)的概念 二、分布与药效 作用部位药物浓度，药物－受体相互作用 三、分布与蓄积 蓄积中毒： 达到一定浓度时使病人产生一系列过量用药时才有的中毒症状，这类中毒称为药物的蓄积中毒。特别是肝肾功能不全患者。如:洋地黄中毒 四.表观分布容积 (aparent volume of distribution) (1)表观分布容积？ (2)表观分布容积（v）的意义 根据V计算期望药物浓度所需的给药量 根据V大小评估药物分布特征 药物与蛋白结合程度 药物在体液中分布量 组织对药物的摄取程度 体重60kg的成人总体液约36L，其中血浆2.5L、细胞间液8L、细胞内液25L。 药物体内分布特征的三种情况 V=36L: 组织药物浓度与血药浓度相等，各组织均匀分布 安替比林均匀分布在全身，表观分布容积36L左右 V36L: 组织药物浓度低于血药浓度，水溶性、血浆蛋白结合率高的药物，主要分布于血液中，不易进入细胞或脂肪组织，如伊文思兰只分布在血浆，V 2.5L、酚红 V 4L、甘露醇V 14L V36L: 组织药物浓度高于血药浓度，脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度低，如普萘洛尔V约为204-294L；地高辛V 641L 组织器官血流量 血管通透性 药物与血浆蛋白结合率 药物与组织亲和力 药物相互作用 药物理化性质 剂型因素 案例 戊巴比妥钠与硫喷妥钠在脑组织的分布 硫喷妥钠可用于诱导麻醉 一、组织器官血流量的影响 二、血管通透性 三、药物与血浆蛋白结合能力 血液中药物：游离型（分布）、结合型（与血浆蛋白） 药物与血浆蛋白结合能力：影响体内分布的重要因素 血浆蛋白：人血浆中有60多种蛋白质 与药物结合蛋白 白蛋白:药物结合最多，多数酸性药物、少量碱性药物 α1-酸性糖蛋白、脂蛋白：碱性和中性药物 1.蛋白结合与体内分布 只有游离药物才能转运，才能被代谢和排泄。 药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度，如：磺胺噻唑与磺胺嘧啶，磺胺嘧啶蛋白结合率较磺胺噻唑低，向脑组织分布多，多作为脑膜炎的首选。 血浆蛋白结合常数K 血浆蛋白结合率β 指与蛋白质结合的药物浓度占血浆中全部药物的比例。 2. 血浆蛋白结合与药效 (1)药理效应与游离药物浓度直接相关 (2)血浆蛋白结合率的改变可能引起临床药效显著改变，临床疗效重要考虑因素之一。 血浆蛋白结合率99%的药物与70%的药物，结合率变化对药效的影响显著不同 （3）药物储库:延缓分布与消除,血药维持时间增加，对延长药效作用时间有利。 3、影响蛋白结合的因素 1.药物性质 理化性质、给药剂量、亲和力、药物相互作用等。 2.动物种属：各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同 3.性别差异：激素药物 3.生理和病理状态： 年龄：小儿结合率低，对药物敏感;磺胺药蛋白结合率随年龄增加而升高。 肝、肾功能不全：血浆内蛋白质含量低 蛋白组成比例变化 4、蛋白结合率的测定方法 蛋白结合率的测定是新药研究开发的重要内容。 蛋白结合率的测定方法： 平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等 平衡透析法 测定过程如下：一个透析池由半透析膜一分为二，两边分别放血浆和缓冲液，整个系统在37℃ 生理温度环境下保温至平衡；平衡后，分别取透析池半透析膜两边的液体测定药物的浓度，再计算即得。 四、药物与组织的亲和力 1. 药物与组织的亲和力是影响药物体内分布的重要因素。碘与甲状腺组织 2.药物也能与与组织中蛋白、脂肪、DNA、多糖等结合，结合原理同与血浆蛋白结合。 3.实例： 四环素与钙络合沉积于骨骼与牙齿 吩噻嗪与黑色素结合引起视网膜病变 砷沉积在头发中 五、药物相互作用对分布的影响 药物与蛋白结合多为非特异性，理化性质相近的药物可竞争相同结合位点 血浆蛋白结合率高的药物影响显著， 如甲苯磺丁脲（降糖）与磺胺类合用引起低血糖。 组织蛋白结合率也可受到影响，如米帕林特异性结合于肝脏，合用扑疟喹啉，大量米帕林游离，导致严重胃肠道及血液毒性反应。 六、药物理化性质对分布的影响 药物体内分布是跨膜转运过程，大多数药物以被动扩散