唐其柱-抗心律失常药的研究和临床应用现状.ppt

心律失常的治疗 治疗目的 消除或缓解临床症状 改善生活质量 预防因心律失常发生的死亡 延长病人生存期 主要治疗措施 药物治疗 消融治疗 起搏治疗 电击治疗 手术治疗 其他 用奎宁治疟疾发现奎尼丁 1744年，Stahl报告奎宁过量引起水肿 1749年，Senac报告心慌病人用奎宁后减轻 1811年，Gomes金鸡那碱（结晶） 1833年，Henry分离奎尼丁 1914年，Wenckebach发现奎尼丁治疗房颤 抗心律失常药物 1918年奎尼丁用于临床 1950s普鲁卡因胺 1960s利多卡因 1980s普罗帕酮、恩卡尼、劳卡尼等 1988年CAST后西西里策略：发展III类,胺碘酮为Ⅲ类钾通道阻滞剂的代表性药物 1995年吡美诺，1999年尼非卡兰,兼有Ⅰ类活性Ⅲ类抗心律失常药伊布利特、多非利特、司美利特 钠、钾和钙复合型离子通道阻滞剂硫酸舒欣啶(人体试验有待进一步研究) SWORD后迷茫 抗心律失常药物分类 4类（1972 Singh/Vaugham William） I 钠通道阻滞剂 II β受体阻滞剂 III 钾通道阻滞剂 IV 钙通道阻滞剂 Ia Ib类（1974） Ic类（1985 Harrison） 心室肌细胞动作电位 离子通道 镶嵌在膜上的蛋白质，α-螺旋孔径0.35-8nm，内表带电荷 通透性：双层脂质膜两侧疏水 选择性：钠、钾、钙、氯等 闸门效应 钾通道结构 Erwin Neher(1944年生于德国兰茨贝格）和Bert Sakman发现细胞膜单离子通道开创膜片钳技术 闸门通道 电压闸门 膜电位调控 配体闸门 胞外化学物质调控 机械闸门 胞膜机械张力调控 电压闸门通道 糖蛋白构成的多亚基复合物 α-亚基为功能亚基：每个结构单位由6个α-螺旋片段（S1-S6）组成，S4 带正电荷为电压感受器，S5S6为最狭窄部 β亚基为辅助亚基：维持通道动力学和电压依赖特性等 钠通道蛋白 由2-3个α-亚基、β1、 β 2、γ和δ等构成，含通道孔、电压感受点和闸门 α-亚基：230kd，2016aa，4个结构单位 D1-D4同源排列成四边性，中间为亲水性通道 作用：0相电流；使其他电压闸门通道开放 钙通道 亚型 β、L、N、P、Q、R、T 共7种 心肌细胞膜仅L、T L型钙通道 亚单位：α1、α2、β、γ、δ α1 ：功能亚单位 165kd 2000aa 形成通道孔 药物受点 电压感受器 控制通道电流 2相电流、SAN、AVN，触发钙释放 T型钙通道 形成自律性起搏电位 激活电压低（-70，L型-40） 作用在0相，失活快 钾通道 静息电位和动作电位复极 果蝇钾通道与哺乳动物同源,包括Shaker(Kv1)、Shab(Kv2)、Shaw(Kv3)和Shal(Kv4. 近年克隆了Kv5-9 不同α亚基受不同基因控制,钾通道呈多样性. 如Kv1.4、Kv4.2/4.3与表达瞬间外向钾电流(Ito)通道有关 ? 离子通道亚基不对称  瞬间外向钾通道（Ito） 复极Ⅰ期,Ca2+非依赖性和Ca2+依赖性Ito Ca2+非依赖性Ito:典型电压门控钾通道,可被4 胺基吡啶(4AP) 奎尼丁及一些药物阻断.Kv1.4和Kv4.2表达Ito与细胞实验所记录Ito一致 Ca2+依赖性Ito: Ca2+升高可激活Ito,但难与Ca2+激活钾电流、 Ca2+激活氯电流、 Ca2+激活非选择性电流等区分, 属于配体门控钾通道 延迟整流钾通道(Iks、Ikr Ikur) Iks :平台期主要电流 平台期缓慢激活,数秒达稳态,去极化状态不失活.单通道电导小,密度高，2S Ikr : 3相快速复极主要电流 比Iks激活快,可失活,有内向整流特性, 由ＨＥＲＧ表达,结构特征与其它电压门控钾通道类似.去极化后通道电流很小.复极期通道重新开放,从开放状态失活的速度很慢,产生较大“尾电流”，200-300ms Ikur：超急速活化性延迟整流钾电流（仅心房肌）10-15ms 配体门控钾通道 结构简单,无电压感受器, 通过胞内Ｇ蛋白信号转导作用于相应通道 内向整流钾通道(Kir) 膜电位高于K+平衡电位时产生外向电流; 膜电位低于Ｋ+平衡电位时产生内向电流 心脏Kir: 强内向整流（IK1和 IKAch） 弱内向整流（KATP通道、KNa+通道 KCa2+通道等） IK1通道 非典型配体门控通道, 同属一组基因控制 心房肌、心室肌复极3相主要电流 受细胞内MgATP和能量代谢调节 降低或缺血ＩＫ1迅速减小 氯通道 心肌细胞主要类型: 环磷酸腺苷依赖性