_40章人工合成抗菌药.pptVIP

环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性是目前临床应用的氟喹诺酮类中最强者； 左氧氟沙星不良反应远低于氧氟沙星，是目前已上市氟喹诺酮类中最小者。 氟喹诺酮类药物的共同特性 抗菌谱广、抗菌活性强； 药代动力学特性良好； 临床应用广泛； 泌尿生殖道感染、肠道感染、呼吸道感染 耐药性发生率低。 与抗酸药合用减少喹诺酮类药物吸收； 与铝、镁、钙、铁、锌制剂避免合用，因在胃肠道螯合而形成难溶物质； 与非甾体类抗炎药合用可加剧中枢毒性，诱发惊厥； 可抑制茶碱、咖啡因、华法林代谢（必要时监测血药浓度）； 不宜与阿的平、H2受体阻断药合用。 第四十章 人工合成抗菌药Chapter 40 Synthetic Antibacterial Drugs 第一节 喹诺酮类 (quinolones) N O 1 4 4-quinolone 3 6 7 第一节 喹诺酮类 (quinolones) 喹喏酮类的构效关系 N O COOH F H N N 1 3 8 7 6 F CH3- OCH 3 奈啶酸 第一节 喹诺酮类 (quinolones) 第一代（20世纪70年代） 萘啶酸、吡哌酸等 第二代（20世纪80年代） 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等 第三代（20世纪90年代） 司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等 第四代（20世纪90年代后期） 曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、加替沙星等 喹诺酮药物分类方法： 第一代 萘啶酸 1962 O N N COOH C 2 H 5 H3C 吡哌酸 1975 N N H N N O COOH C 2 H 5 N 第一节 喹诺酮类 (quinolones) N N H N N F O COOH C 2 H 5 N H N N F O COOH C 2 H 5 N O N N O COOH F H 3 C CH 3 N N N O COOH C 2 H 5 F H 3 C N H N N O COOH F 诺氟沙星 1978（氟哌酸） 依诺沙星 1979（氟啶酸） 氧氟沙星 1981（氟嗪酸） 培氟沙星 1982（甲氟哌酸） 环丙沙星 1983（环丙氟哌酸） 第二代 第三代 洛美沙星 氟罗沙星 司帕沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星 莫西沙星 第四代 细胞壁 2?m ×1?m 大肠杆菌 染色体 长度 1300?m 喹喏酮类药物作用机制示意图 A RNA核心 RNA核心 回旋酶 gyrase B 喹 喏 酮 抗菌机制 正超螺旋DNA 负超螺旋DNA 后链切口 前链后移 回旋酶作用点 喹 诺 酮 喹诺酮类药物对DNA回旋酶的作用 Tyr Try A A B B 大肠杆菌DNA回旋酶示意图 抑制G-细菌DNA回旋酶（DNA gyrase）； 1 抑制G+细菌拓扑异构酶Ⅳ（主要）； 2 引起细菌DNA错误复制； 3 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶 4 喹诺酮类抗菌机制 耐药性 染色体突变：亲和力降低 DNA gyrase A 基因突变 质粒携带的耐药基因; 细菌对药物通透性降低； 细菌通过外排泵将药物泵出体外。 不良反应 胃肠道反应（氧氟沙星：伪膜性肠炎）； 中枢神经系统反应； 变态反应； 心脏毒性； 肝脏、肾脏损伤； 肌肉、骨骼系统毒性。 药物相互作用 第二节 磺胺类药 sulfonamides N H R 2 SO 2 N H R 1 氨苯磺胺 格哈德·多馬克 1939年诺贝尔生理学医学奖 偶氮磺胺(百浪多息) 广谱抑菌剂 磺胺药的药理学特点 1. 抗菌谱广； 2. 分布广泛并能通过血脑、血眼、胎盘屏障； 3. 主要经肝脏代谢灭活，形成乙酰化合物后溶 解度低； 4. 各种磺胺药之间有交叉耐药性 ； 5. 不良反应较多 。 磺胺药作用机制 二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + NH 2 COOH 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合酶 PABA 四氢叶酸 菌体 一碳转移酶 嘌呤、嘧啶 合成蛋白质 叶酸还原酶 外源性叶酸（人及动物） （-） 磺胺类 S O O NH 2 H 2 N 二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + NH 2 COOH 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合酶 PABA 四氢叶酸 菌体 一碳转移酶 嘌呤、嘧啶 合成蛋白质 叶酸还原酶 外源性叶酸（人及动物） 3. 底物增加 2.对药物通透性降低 1. 与酶的亲和力下降 4.直接从外环境摄取二氢叶酸 耐药机制 不良反应 2. 泌尿系统