遗传学第6章 线粒体遗传病.pptVIP

（五）mtDNA具有阈值效应的特性 线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。 （六）mtDNA的突变率极高 mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 第二节 mtDNA突变与人类疾病 线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相关。 一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基替换 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，mtDNA突变率超过85%则表现严重的临床症状。主要有肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(MERRF)综合征。 2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 3.mtDNA拷贝数目突变 拷贝数目会大大低于正常水平，仅见于肌肉、肝、肾衰竭等病例。 二、人类线粒体遗传病 目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。 线粒体病的常见临床表现 神经系统表现 脑血管意外样症状 癫痫发作 眼肌麻痹 肌阵挛 眼神经病 肌病 抑制性精神病 感觉性神经耳聋 共济失调 健忘 外周性神经病 血管性头痛 脊髓病 其他系统疾病表现  心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍 视网膜色素变性 肾小球病肝病 小肠假性梗阻 糖尿病 个体矮小 乳酸中毒 全血减少 心肌病 主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。 Leber T 医生 （一）Leber遗传性视神经病 （ Online Mendelian Inheritance in Man， OMIM # 535000） 一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸→组氨酸 ,使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸被组氨酸取代，改变了mtDNA阀间构型，导致NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。 mtDNA结构 16569 bp 11778 G→A I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 6 7 Leber遗传性视神经病家系之一 Leber遗传性视神经病家系之二 （二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性——NARP（OMIM # 551500） 以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。 在线粒体ATPase6基因的第8993位点发生T至G的颠换，使ATPase 第6亚单位的第156位上的亮氨酸改变为精氨酸。 如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合征（Leigh syndrome，LS，OMIM # 256000）。主要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化 。