药物筛选-受体.pptVIP

John Newport Langley (1852-1952) 和Paul Ehrlich (1854-1915)分别提出“接受物质”假说和“侧链理论”，开创了受体研究的先河 饱和性 可逆性 高亲和力 竞争性拮抗剂 受体与配体作用的理论 (一)占领理论 A. J. Clark20在世纪30年代首先提出占领理论。该理论的要点是 受体(R)与配基(L)之间的相互作用是可逆的。它们之间的结合是一个简单的双分子过程，而解离则为单分子过程。 所有受体都是等价的，它们与配基结合的亲和力是相同的，受体都是独立的，一个受体被占领，不影响其他游离受体的亲和力。 生物效应与被占领受体的量成正比，结合与效应间呈线性关系，当全部受体被占领时，就会产生最大效应。 配基只以游离的和与受体结合的两种状态存在；配基不被代谢，也不与其他受体部位相结合；与受体结合的配基只占总配基的极小部分，因此，当反应达到平衡时，游离配基浓度近似于总配基浓度。 几种常用的作图法 (二)速率理论 Stephenson发现，离体豚鼠回肠对乙酰胆碱和组胺的反应，与占领理论不符。他认为，药物所产生的效应虽然相同，但所占领的受体却并不尽相同；之所以如此，是由于药物使组织产生反应的能力不同，他称这种能力为“效能”(efficacy)；一种高效能的激动剂，即使占领一小部分受体，也能产生最大效应，而一种低效能的激动剂，即使占领大部分受体也只能产生较小的效应。这就在客观上需要对Clark的占领理论作某些修正。 (三)两态(two-state)或别构(allosteric)理论 Monod等在阐述酶与底物的作用机理时，首先提出了著名的变构学说。该学说认为，由亚基所组成的别构蛋白，在正常情况下具有两种处于平衡状态的构象：活化态(R)和非活化态(T)，两者皆具有结合配基的立体选择性部位。当特定的配基与它们相结合后，会改变两种状态之间的平衡，增加对配基呈高亲和力状态部分的浓度，同时改变了对其他分子的亲和力。这种理论后来被用来解释受体与配基间的相互作用，特别是在配基作用下离于通道开放与关闭的机理。 受体的命名 国际药理学联合会（IUPHAR）成立了专门的受体命名和药物分类委员会：NC- IUPHAR 具备以下4项指标，方能考虑予以命名： 已知的蛋白质结构； 明确的与之相耦联的信号转导途径； 已证实有内源性表达； 通过激动剂和拮抗剂的效价和选择性测定，确定了其功能特征。 受体的分类 从受体在细胞中的定位，可把他们分为三类： 质膜中的受体：神经递质、生长因子； 细胞器膜中的受体：IP3受体； 细胞浆膜内的受体：类固醇激素。 以结构为基础分为4大类（按照NC-IUPHAR的“数字、字母分类系统”） 编号 结 构 分 类 1.0 离子通道受体 2.0 7个跨膜区段、与G蛋白耦联的受体 3.0 与酶有关的受体（亚单位只具有1个跨膜区段） 4.0 转录调节因子受体 受体的效应 0 mV +20 mV +40 mV +60 mV +80 mV 受体的结构特征 1964年，D.K. de Jongh. Introductory remarks. In E.J. Ariens(ed), Molecular Pharmacology, Adademic Press, New York. To most of the modern pharmologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologist has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do so. Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore Atsuo Miyazawa, Yoshinori Fujiyoshi? Nigel Unwin. Nature, 2003, 423: 949. * 第二章 药物作用机理 科学地理解药物作用，使我们能预测新化合物的药理学原理，或者设计具有某种特定治疗作用的化合物。