第六章 蛋白质遗传.pptVIP

《分子遗传学》 总学时：48 理论：40 实验：8 答疑地点：周山4-206 答疑时间：周三晚 7:30 ~ 9:00 Prusiner，美国加州大学旧金山分校教授。1982年提出朊病毒(Prion)一词，朊病毒(prion) 意指可转移性海绵样脑软化病（transmissible spongiform encephalopathies, TSE）的蛋白质病原体。 Carleton Gajdusek卡里顿·加德赛克 Gajdusek住在部落中研究他们的语言和习俗，解剖Kuru病死者的尸体，他得出结论：这种疾病的传播源于部落死者葬礼中祭祀性地分食患病死者脑组织的习俗。 因发现Kuru病的新病因和传播途径而获得1976年诺贝尔医学及生理学奖。 6.1 朊病毒—感染性蛋白质 朊病毒的特殊性质 朊病毒蛋白的分子结构 PrPc / PrPSc PrP 27～30 朊病毒的感染途径 朊病毒的感染途径、增殖方式仍在争议中，Jackson认为人感染朊病毒病有三种可能途径： 一是遗传突变，使朊病毒蛋白失去细胞型而易于折叠成致病型； 二是医源性感染，如角膜转移手术中的捐献者为朊病毒的感染者，注射用的人生长激素和促性腺激素是提取于朊病毒病患者的腺垂体； 三是饮食感染，如食用朊病毒病患者的脑组织。 Alter不认为遗传突变是感染朊病毒的病因，他提出自然得病学说，认为PrPSc可能是PrPC翻译后转变而成的。 唯蛋白质假说模型 protein-only hypothesis (b)正常的细胞PrPC与外源的PrpSc是同一基因编码。外源的PrPSc使正常的细胞蛋白质PrPC转变为PrpSc,这种转变既可在细胞表面，也可在细胞内部进行。 朊病毒繁殖（复制）的分子机制 朊病毒繁殖（复制）的分子机制 The conversion from PrPC to PrPSc then proceeds via a chain-reaction. PrPC在折叠为PrPSc模板型分子时可能需要一定的分子伴侣(molecular chaperonin)与能源。 6.3 朊病毒是细胞中的非孟德尔遗传因子 在酵母中也发现了两种品系的朊病毒(PrPSc )分子，它们是酵母中两种正常蛋白分子(Ure2p, Sup35p)的朊病毒(prion)形式。 其中Ure2p是与Gln3p共同参与氮的调控。 [URE3] 朊病毒蛋白质，一种影响氮分解的非孟德尔遗传因子 [PSI]朊病毒蛋白质：作为翻译释放因子的非孟德尔遗传因子 Sup35p是翻译释放因子eRF3； [PSI]是Sup35基因的蛋白Sup35p的朊病毒蛋白。 在[psi－]细胞中Sup35基因的功能是完全正常的，能促成在终止密码处终结肽链合成。 在[PSI＋]细胞中，部分的或全部的Sup35p被转换成［PSI］的构象，导致了翻译终结的无义拟制作用。 [Het-s]，一种具有正常细胞功能真菌的朊病毒蛋白 The first prion in filamentous fungi was identified in association with heterokaryon (vegetative) incompatibility in the ascomycete Podospora anserina This is the only prion identified to date that is not associated with a diseased state 朊病毒更广义的定义 朊病毒包括任何可以无限繁殖本身已经变更的形式（不需要持续的外界刺激），并可以遗传的蛋白质。 可以包括某些自我修饰的酶以及在细胞内促成正常构象转变为其本身构象的蛋白质。 6.6 朊病毒蛋白中有一个独立的prion决定域 对ure2基因的删除（deletion）分析证明，它的序列中的66～354核苷酸位点(residues)决定着Ure2p（蛋白）对氮的调控功能，而1～65位点则决定着朊病毒的诱导及繁殖功能。 6.7 消耗性蛋白与遗传性蛋白 细胞中的蛋白质就分成了两大类： 一类是消耗性的蛋白质，它们是中心法则的最后产物，是所谓“工作分子”，并将在工作当中消耗殆尽。 另一类是遗传性的蛋白质，也就是朊病毒蛋白。它们是中心法则最后产物（蛋白质）被修饰后的另一种形式，并具有把相应的蛋白质转变为它自身的自我繁殖能力。 6.8 作为细胞结构的“蛋白质复合体”的遗传 （自学） 作业与思考题 名词解释： 朊病毒、唯蛋白质假说、异核体不相容性 2. 朊病毒都有哪些特殊性质？ 3. 简述朊病毒繁殖（复制）的分子机制。 4. 简述朊病毒的遗传标准。 Ure2p的两个功能—朊病毒功能与氮调控功能，是由该分子