dehp和mehp神经发育毒性的体外分析word格式论文.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 研 究 总 结 冠心病和脑卒中是全世界范围内最主要的死亡和致残原因。遗传和环境因素交互 作用被认为是这些常见复杂疾病的主要病因。目前传统的心脑血管病危险因素(血脂、 吸烟、糖尿病和高血压)仅能解释 50-60%的病人，提示遗传因素在这些疾病的发生过 程中起着非常重要的作用。然而其具体致病分子机理和遗传基础仍然不清楚，有待进 一步阐明。 为了寻找中国汉族人群脑卒中最强的关联信号，我们在一个病例对照研究中重复 验证了白种人缺血性脑卒中的第一个全基因组关联研究（GWAS）的阳性结果，证实了 之前报道的缺血性脑卒中和 rr和 ZNF650 基因的 r之间的关联。然而，其它很多关联很强的位点，并不能得到很好的重复，提示我们中 国汉族人群的遗传背景与欧洲人群差异较大。我们有必要开展对中国汉族人群脑卒中 的全基因组关联研究分析，以期望发现中国人特有的或者新的致病位点。 随后，我们采用候选基因法，通过对 NO 代谢通路关键基因 DDAH1 基因再测序， 在该基因的启动子区我们发现了一个 4 个碱基插入/缺失的新的多态性位点。功能性研 究显示该插入型等位基因破坏了金属调节转录因子 1（MTF1）与多态性位点结合，能 引起体外 DDAH1 基因体外转录活性和体内 mRNA 水平的显著降低，并造成血浆 ADMA 水平和 ADMA/L-精氨酸比值升高。两个独立样本的人群研究证实 DDAH1 基 因的启动子区-396 位的 4 个碱基插入等位基因独立于传统的心脑血管病危险因素与血 栓性脑卒中和冠心病显著关联。这项研究提示我们，候选基因法策略仍不能完全放弃， 为了研究心脑血管病的遗传危险因素，很有必要对一些重要候选基因进行深度测序， 并进行功能性的研究，以期待最终阐明心脑血管病的遗传基础。 本研究的局限性主要有两点。第一，我们没有在更大样本的前瞻性研究去证实本 研究中发现位点的关联性。第二，虽然中国汉族人群相对比较均质，我们仍然有必要 提供人群层化的水平来评估结果的可靠性。  Summary Coronary Heart disease (CHD) and stroke are the leading causes of morbidity and mortality worldwide. CHD and stroke are complex traits that are assumed to be caused by both genetic and environmental factors as well as their interactions. It was found that the conventional cardiovascular risk factors such as abnormal lipid metabolism, smoking, diabetes, and hypertension only account for 50% to 60% of the disease susceptibility, indicating that other risk factors such as genetic predisposition are also implicated in the pathogenesis of disease development. Genetic factors have been defined as an important risk contributor to the pathogenesis of stroke or CHD, but the responsible molecular and genetic determinants remain largely unidentified. In order to identify the strongest singnal conferring risk for ischemic stroke, we carried out a case–control association study in our Chinese Han cohort to comfirm those significant association signals reported in a white population. Our study confirmed previously reported associations between ischemic stroke and r r and ZNF 650 r