鼻咽癌综述.docVIP

鼻咽癌相关基因的研究进展 【摘要】：鼻咽癌是一种多基因遗传性恶性肿瘤，在我国南方发病率极高，严重危害我国南方地区人民生命健康。鼻咽癌的发生发展是多因素、多途径的演变过程，多个癌基因和抑癌基因的突变和失活参与其中，目前发现鼻咽癌与COX-2、PCNA、uPARAP、MMP9、HGF/c-Met、P73、p14ARF、Survivin等基因相关，通过对这些基因结构和功能的深入研究，将为鼻咽癌的临床诊治和预防提供新的途径，对人类战胜鼻咽癌有着重要的意义。 【关键词】：鼻咽癌；基因 鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）是一种好发于中国南方各省及东南亚地区的恶性肿瘤，其中在广东、广西发病率最高，可达15~30/10万。其病因复杂，涉及EB病毒、遗传因素（遗传易感性）、多种癌基因及抑癌基因的相互作用以及环境和饮食因素等。鼻咽癌以低分化鳞癌最为常见，因此放射治疗为首选治疗方法，目前由于放疗设备和技术的不断进步及放化疗的综合应用，使疗效有所提高，五年生存率可达52~61.2%[1]。但由于其具有生长迅速及高转移性，仍有近50%的患者因局部复发和（或）远处转移而治疗失败，因而有必要新的预后指标和新的治疗策略。 随着分子生物学技术的飞速发展，人们对鼻咽癌的发生、发展及其生物学行为的研究也已进入基因水平。关于鼻咽癌基因的研究方兴未艾，发现有多种基因与鼻咽癌的发生、发展、转移及预后有关。蔡俊宏[2]曾报道与鼻咽癌相关的基因以及候选癌基因：LMP1基因，bcl-2基因，ras基因，CerbB-2基因，Tx基因，NAG23/FBXO30基因；抑癌基因及候选抑癌基因：p53、p16基因，p130/Rb2基因，nm23基因，NAG7基因，NAG11基因，NAG12基因，UBAP1基因，YH1基因，NGX6基因。但随着这些基因的深入研究，发现除上述基因外，鼻咽癌还与COX-2、PCNA、uPARAP、MMP9、HGF/c-Met、P73、p14ARF、Survivin等基因相关，本文就这些相关基因做一综述。 1. COX-2基因 COX-2（环氧化酶-2）基因是前列腺素合成过程中重要的限速酶，长约8.3Kb，定位于染色体1q25.2~25.3，由10个外显子和9个内含子构成，被称为“快反应基因”。其编码由604个氨基酸组成的多肽，为诱导性表达，静止时并不表达，在大多数组织中难以发现，一般只在受刺激时迅速合成，这些刺激因子可为细胞因子、生长因子、促癌剂及爱基因产物等[3]。研究表明COX-2参与多种致肿瘤机制，促进肿瘤新生血管的形成、调节机体免疫功能、增加肿瘤细胞的侵袭及转移能力等[4-5]，此外，COX-2还可以产生或诱导产生金属蛋白酶等降解细胞外基质的蛋白酶，为肿瘤细胞的转移、侵袭开辟道路[6]。多项研究表明：COX-2基因在鼻咽癌中高表达[7]，而其表达与鼻咽癌的临床分期[6]正相关并与颈部淋巴结转移有关[8]。 2.PCNA 增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）又称为细胞周期蛋白，它的出现明显与细胞增殖有关，PCNA是DNA聚合酶辅助因子，细胞增殖信号必须通过PCNA参与才能引发DNA合成[9]，是与多种肿瘤发生发展密切相关的基因[10]。研究发现其蛋白在鼻咽癌细胞核内表达[11~13]，表达量与鼻咽癌恶性程度正相关，并与鼻咽癌患者的预后及放疗的敏感程度负相关，并与患者淋巴结转移及5年生存率有关。 3. uPARAP 尿激酶型纤溶酶原激活剂相关蛋白（uPAR—associated protein，uPARAP），是最近发现的一种可与纤维蛋白相结合的uPAR相关蛋白，具有丝氨酸蛋白酶活性，参与细胞外基质降解与组织重建，在促进肿瘤细胞侵袭和转移过程中发挥重要作用[14]。Sulek等[15]通过对头颈部鳞癌的研究，发现uPARAP在肿瘤中表达水平增高，尤其在低分化鳞癌的表达增强最为显著。姜元琴等[16]研究发现uPARAP在鼻咽癌组织中阳性表达率明显高于慢性鼻咽炎组织。 4.MMP9 MMP9（基质蛋白酶-9）是明胶酶型MMP，是基质蛋白酶家族（MMPs）中的重要成员，相对分子量92000，能有效降解基底膜（BM）的主要成分Ⅵ型胶原，同时也能降解胞外基质（ECM）的其他成分，如纤维黏连蛋白，层黏连蛋白等而促进癌细胞对周围组织的浸润[17]。姜元琴等[16]研究发现MMP9在鼻咽癌组织中阳性表达率明显高于慢性鼻咽炎组织，并与癌的发生、发展相关，对鼻咽癌的浸润及转移起促进作用。 5. HGF/c-Met 肝细胞生长因子（HGF）是一种多肽生长因子，具有强大的促分裂、组织形成、诱导上皮细胞侵袭迁移及又发血管生成的作用，其主要来源于基质成纤维细胞，因而其受体c-Met