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基因突变与DNA损伤修复 BY 周泓 要点： 1.基因突变的相关概念、类型 2.基因突变的机制 3.基因突变的修复机制 4.基因突变的检测 基因突变的概念、类别及性质 （1）概念 基因突变（gene mutation）:基因的核苷酸顺序或数目发生改变。仅涉及DNA分子中单个碱基的改变称点突变（point mutation）。涉及多个碱基的还有缺失、重复和插入。 突变体(mutant)：具有突变表型的细胞或个体。 碱基的增加及缺失 点突变的分子效应 （1）突变发生在基因编码区 同义突变（沉默突变）:碱基序列的改变没有引起产物氨基酸序列的改变,与密码子的简并性有关。 无义突变:某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变成了终止密码子，使蛋白质合成提前终止，因而蛋白质产物一般是没有活性的。 错义突变 错义突变: 碱基序列的改变引起了产物氨基酸 序列的改变。 有些错义突变严重影响蛋白质活性甚至完全无活性，从而影响了表现型。如果该基因是必须基因，则称为致死突变。 有些错义突变的产物仍有部分活性，使表型介于野生型与突变型之间的中间类型，称为渗漏突变。 有些错义突变不影响或基本上不影响蛋白质的活性，不表现明显的性状变化，称为中性突变。 移码突变 移码突变 插入或缺失单个或几个（非3个）碱基，改变了自突变位点的开放阅读框的终止密码子间的全部序列 （2）突变类型 从突变的表型: 1）形态突变：突变影响生物的形态结构。 2）生化突变：突变影响生物的代谢过程，导致一个特定生化功能的改变或丧失。 3）致死突变：突变影响生物个体的生活力。分为显性致死和隐性致死。 4）条件致死突变：在某一些条件下致死，而在另一些条件下成活的突变。 按其发生的原因:1)自发突变（spontaneous mutation）：在自然情况下发生的突变。 2)诱发突变（induced mutation）：人们有意识地利用物理、化学诱变因素引起的突变 。 调节区和非编码区的DNA序列，在DNA水平上，它们包括RNA多聚酶及其相关因子和特定转录因子的结合位点。 在RNA水平上则包括核糖体结合位点，真核生物mRNA 外显子交接区5′和3′端拼接位点以及调节mRNA进入细胞特定区域和组分的翻译调节和定位信号位点。 结合位点一旦被破坏很可能改变基因在特定时间、组织或特定环境反应中的表达量。 某些结合位点的突变可能完全阻遏基因正常表达的必经步骤，如果RNA聚合酶或剪接因子（splicing factor）的接合位点发生突变则可使基因产物完全失活或阻断其产生。 调节位点的突变通常只改变产生蛋白质的数量而不是其结构。 基因突变的后果 功能丧失 功能丧失可能是部分的或全部的。 功能获得 很多机制可以产生功能获得的显性表现型。 癌症发生 并非所有的突变都会导致疾病，一个正常细胞转变成恶性肿瘤需要以多种特异性的突变同时发生为条件。 点突变的诱变机制 诱发突变(Induced mutation)：由各种诱变剂诱发产生的突变称为诱发突变。 诱变剂(mutagen):凡是可诱发基因突变的因素(物理，化学)称为诱变剂，某些诱变剂往往同时具有致癌作用，因而也是致癌剂(carcinogen)。 正常状态:2-AP类似于A，但是在嘌呤环上不同的是有一个氨基。正常状态与T配对。 稀有状态:质子化的 2A-P类似于G，与C配对，象-5BU那样，2-AP诱导碱基转换突变，可以从AT →GC或GC→AT，取决于它最初整合进入DNA时的状态。 碱基改变 烷化剂: 甲磺酸乙酯(EMS)、亚硝基胍(NG)等。通过改变碱基结构使碱基错配。当G烷基化后可与T配对，导致碱基转换（ G.C→A.T）；当T烷基化可直接与G错配，导致（T.A→C.G）；烷化剂使嘌呤脱落，造成转换、颠换；DNA链的断裂或交联。 诱变剂造成单个或多个碱基损伤(base damage)，DNA 复制时，不能与正常碱基配对，DNA多聚酶不能越过模板链上损伤碱基而导致复制过程被阻断。 紫外线照对DNA效应之一是在DNA双螺旋的相同链的相邻的嘧啶分子间或在相反链上的嘧啶分子间形成异常的化学键，诱导形成嘧啶二聚体——— 环丁烷嘧啶二聚体和6--4光生成物。 多数为TT二聚体，少数CC、CT和TC二聚体。 二聚体导致DNA双螺旋发生弯曲( bend)和纽结( kink)，直接影响DNA的复制和转录中碱基的配对。 TT阻碍DNA双链的分开和下一步的复制。TT的DNA模板→DNA复制，polⅢ将两个腺嘌呤核苷酸加进去→不能形成正确的