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卵巢早衰病因研究进展 作者：牛娟 单位：淮北矿业集团总医院妇产科 上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科(龙雯晴) 【关键词】 卵巢早衰;病因 卵巢早衰(premature ovarian failure POF)是指女性40岁以前闭经，不孕，雌激素缺乏以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病[1]，系由多病因所致的卵巢功能衰竭，一般人群的发病率为1%～3%，闭经者中占2%～10%[2]，为妇科内分泌领域常见病，近年发病率呈上升趋势，POF患者面临不孕，更年期一系列症状，危害女性身心健康，至今病因发病机制多数不明。对POF病因的探究已成为生殖领域关注热点，以下对POF病因研究进展进行综述。 　　1 遗传学因素 　　约10%的POF患者有家族史，姐妹数人或祖孙三代共同发病，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经[3]。与POF相关的遗传学异常，包括涉及X染色体的畸变、X染色体及常染色体的基因突变。 　　1.1 X 染色体数目畸变 最常见为 Tunrer综合征伴随POF。正常女性的染色体核型为46XX，而55%的Turner综合征的核型为45,X。在剩下的45%中，核型可为嵌合体45,X/46, X X; 45,X /47,X XX ;45 ,X /46,X X/47,X XX等[4]。不同的核型引起不同的临床表现。目前认为2条X染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因，X染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子发生障碍，导致POF的发生。最近，Rao等发现嵌合体45,X/46,X ,del(X)(pl1.1- p22.3)可引起POF[5]。 　　X染色体长臂(Xq)和短臂(Xp)上分别存在与卵巢功能相关的关键区域:Xql3 -q22,Xq22-q26,Xp11.2-p22.1[6]，这是完成卵巢正常功能必须完整区域，这些区域染色体的部分缺失可引起POF。此外，上述关键区域以外的一些X染色体数目畸变也可引起POF。 　　1.2 X染色体基因突变 Xq上存在2个与POF关系最密切的基因位点，分别是位于Xq26-Xq28的POF-1和位于Xq13.3-21.1的POF-2。 　　1.2.1 POF-1上与POF相关的基因 位于Xq27.3上的脆性X智力发育迟缓基因(FMRI)，该基因的1号外显子上存在重复的CGG三核苷酸序列，正常人的重复数目在6～50之间，如超过200，启动子区域将甲基化，基因无法表达，引起脆性X综合征(FRAXA综合征)[7]。如重复数目在50～200之间，则为FMR1基因的前突变[8]。FMR1基因的前突变与POF有明确的关系[9],最近有研究表明FMR1基因在POF发生中所起作用远远大于先前研究得出的结论[10]。 　　1.2.2 POF-2上与POF相关的基因 在POF-2上发现至少8个基因与POF相关，其中最重要的是位于Xq22上的与透明果蝇同源的透明果蝇2基因(DIAPH2)，该基因编码细胞支架形成过程中的一种蛋白质。X染色体与12号染色体之间的平衡易位引起该基因断裂，导致卵子生成障碍，引起POF[4]。 　　1.2.3 X染色体上其他相关的基因 位于Xg21上的果蝇同源基因dachshund(D ACH2)[11]，位于Xq22上的血管紧张素12型受体基因(AGTR2)、亮氨酸丰富初级反应基因(LRPRI) ，生长分化因子-9基因(GDF-9)和锌指蛋白基因(ZFX)都可能与POF相关。GDF-9的同源基因生长分化因子9B基因(GDF-9B)缺失后，卵巢内原始卵泡的形成和起始生长仍正常，但发育至初级卵泡阶段后进一步的发育中止，导致POF。 　　1.3 常染色体基因突变 常染色体某些基因的突变也会造成POF。基因组学研究表明他们主要位于5, 14和18染色体[12]。抑制素基因(INHa)位于2q33-qter，其769G-A可能导致POF，但具体机制不清。POF患者体内抑制素A、B的水平较低[13]。 　　2 免疫学病因 　　近年的研究认为免疫系统异常与POF有关。部分POF为自身免疫性疾病，患者体内存在多种自身免疫性抗体[14]。有文献报告生育后期POF 妇女中存在1 种以上自身免疫抗体者占近50%[14，15]。卵巢组织学观察发现,存在自身免疫抗体者卵巢明显缩小,卵泡数量减少。Ishizuka 等报道32 例染色体核型正常的POF 患者(ge;30岁)的ANA阳性率为77 %(10/ 13)[16]。 　　POF并不是孤立存在的，临床发现有5%～30%的POF患者合并其他自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最常见，其次为慢性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等。在约 40%的POF患者血中可检测出抗甲状腺微粒体抗体和抗甲状腺球蛋白