四 生命的基石细胞下.pptxVIP

;流行病学资料→ 外因致病论→ 实验室内癌症重现→ 发现基因突变→ 发现癌基因→ 从何而来？ → 癌症多步起源说→ 流行病学单基因突变的非难;1、癌细胞的形态特征;2、癌细胞的生理特征;癌细胞产生原因; 3、癌基因和抑癌基因 癌基因包括原癌基因和病毒癌基因。 （1）原癌基因 是促进细胞增殖的基因，进化上序列高度保守。 细胞癌基因的表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精密的调控作用。若细胞癌基因结构发生异常或表达失控，必然导致细胞生长增殖和分化异常，可能会形成肿瘤。 ;原癌基因产物： 生长因子 生长因子受体 信号转导组分 细胞周期蛋白 细胞凋亡调节蛋白 转录因子;原癌基因激活的机制;原癌基因的类型;1966年Rous因发现鸡肉瘤病原体——RSV，获诺贝尔奖 1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖 1970s Varmus和Bishop发现RSV中的致瘤基因是src。 c-onc：正常细胞中的癌基因；有内含子。 v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。;Pathway leading to cancer;（3）抑癌基因;抑癌基因的类型;人类P53基因定位于17P13.1，约20Kb长，含11个外显子和10个内含子。转录2.5Kb的mRNA ，编码393个氨基酸，分子量为53KD。 野生型P53蛋白维持细胞正常生长、抑制恶性增殖，时刻监控基因的完整性。一旦细胞DNA遭到损害，P53蛋白起特殊转录因子作用：活化P21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败，P53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。 当P53发生突变后，不仅失去抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。; DNA的损伤激活p53后, 在细胞周期的不同阶段可引起不同结果： 早期：通过诱导p21蛋白对CDK-cyclin 激酶的抑制，阻止细胞周期前进直到损伤修复; 晚期：引发细胞凋亡 ; P53等位基因的缺失或突变都可使细胞生长不受限制;所谓“癌基因”、“抑癌基因”是在癌症研究过程中命名的。事实上，它们均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌症以外，在多种疾病过程中也发挥重要作用。 研究已证明，一些突变对生命基因型的表达没有作用，被称为“静寞的或中性的”突变，说明变异在生命进化历程中以特定的速度积累，这可能正是癌症初发时期的变异特点，积累到一定程度，癌症就发生了。 Zawacki等的研究证明，绝大多数的癌症不是因为单个遗传基因的突变，而是由于突变的积累。Greenman等对癌症基因组的系统性排序分析显示，癌症基因变异的多样性，并且暗示有一个比以往想象的更大的癌基因库，有350个以上的癌基因已被鉴定。 ;;（4）肿瘤形成的外因;a.化学致癌物;化学致癌物的作用机理： 可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。;b.生物性致癌因素;c.物理因素;癌症与饮食;4.6 细胞的衰老与死亡;4.6.1 细胞衰老;一名男子从 36 岁到 75 岁 味觉丧失 64％ 肾小球减少 44％ 肾小球过滤率减少 31％ 脊神经元减少 37％ 神经传导速度减慢 10％ 脑供血量减少 20％ 肺活量减少 44％;2、细胞衰老的原因;telomere（端粒） 染色体端部的特化部分，作用是维持染色体的完整性和个体性。 端粒由长5-10bp的高度重复单位串联而成，在进化上高度保守，不同生物的端粒序列都很相似，脊椎动物类的序列为TTAGGG，从500-3000次重复不等。; 端粒酶 真核细胞染色体端粒的重复序列不是染色体DNA复制时连续合成的，而是由端粒酶（telomerase）合成后添加到染色体末端。 端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，具有逆转录酶的性质，以物种专一的内在RNA为模板，把合成的DNA添加到染色体的3’端。;端粒序列和端粒酶;端粒——细胞分裂计时器 与基因DNA不同，端粒核苷酸每复制一次减少50-100 bp 正常体细胞染色体缺乏端粒酶活性，故随细胞分裂而变短，细胞随之衰老； 人的生殖细胞和部分干细胞染色体具有端粒酶活性，所以这些细胞的染色体末端比体细胞染色体末端长几千个bp； 肿瘤细胞和永生细胞