转化医学与肿瘤个体化用药 四川省人民医院.pptVIP

核心是把医学生物学基础研究的最新成果快速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物 1. 主流观点:将“从实验室到临床使用的应用型研究 ” 较强实验室研究基础，结合较多相关边缘学科技术支持 2. 延伸：将“研究结果应用到健康保健工作中” 医学科学普及：将成果应用到每一个体之中 20世纪50年代，瑞典Carlsson用新的荧光测定方法发现多巴胺不但是去甲肾上腺素的前体，也是一种神经递质，大量存在于基底核 动物实验表明:利血平可减少兔脑中的多巴胺水平，并可诱导肌肉运动障碍。由此提出，有相似肌肉运动障碍的帕金森病可能与脑内多巴胺的缺失有关，并用实验证明左旋多巴能增加大脑中多巴胺含量，减轻肌肉运动障碍的症状。 临床研究证明：帕金森病患者脑中的多巴胺能神经元变性导致多巴胺含量减少。 1979 年，病理学医生Warren 在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌，发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在。 1981 年，与消化科医生Marshall 合作，以100 例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象进行研究，证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。 1982 年，Marshall 终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。为了证实这种细菌是胃炎的罪魁祸首，Marshall 冒险喝入这种细菌的培养液，结果大病一场。 Marshall 和Warren 提出幽门螺杆菌涉及胃炎和消化性溃疡的病因学。1984 年4 月5 日，他们的成果发表在世界权威医学期刊《Lancet》上，这一成果改变了世人对这些疾病的认识 Genomic and gene diagnosis and treatment 基因组研究及基因诊断和治疗 Phase I trial for drugs 药物Ⅰ期临床试验 Pharmacogenomics and personalized medicine 药物基因组学与个体化医学 Biomarkers 生物标记物 Signal transducting pathway and clinical applications 信号传导通路的研究及其临床应用 Stem cell 干细胞 “2013 中国研究型医院高峰论坛”上，中国工程院詹启敏院士、陈志南院士、程京院士等著名专家指出：转化医学是一个不断发展、不断完善的医学创新模式，可为恶性肿瘤、心脑血管疾病等人类重大疾病的个体化治疗提供解决之道。 “在基因组学泡沫泛滥的时代，唯有药物基因组学(在转化应用中)将迅速获得回报”，药物基因组学的研发成果可迅速转换为临床个体化医疗的有效手段，构成现代个体化医学转化应用中最直接、最重要以及效益最显著的一个方面。 ——Science Vol 331 18 February 2011, 861~862 2007年，美国FDA批准了第一个药物基因检测，要求患者在服用华法林前检测CYP2C9和VKORC1基因多态性来预测华法林的敏感性 目前临床上很多疾病的药物治疗效果已接近“天花板”，如抗抑郁症治疗，有效率只有62%，哮喘只有60%，糖尿病只有57%。 他莫昔芬（Tamoxifen）和CYP2D6 肿瘤个体化用药举例（1） 影响药物 基因 突变位点 突变结果 用药建议 他莫昔芬 CYP2D6 *10/*10 PM 推荐使用偏高剂量 　 　 *1/*10 IM 推荐使用常规剂量 　 　 *1/*1 EM 推荐使用较低剂量，防止毒副作用 他莫昔芬（Tamoxifen）和CYP2D6 6-巯嘌呤与TMPT（巯嘌呤甲基转移酶） 在临床上，巯嘌呤类药物用于治疗儿童急性淋巴性白血病、类风湿关节炎、结肠炎等，也可作为免疫抑制剂使用以防止肾移植排斥反应。 肿瘤个体化用药举例（2） 影响药物 基因 突变位点 突变结果 用药建议 巯嘌呤 TPMT *2/*2,*3A/*3A, *3C/*3C 酶活性极低 使用5%-10%剂量，疗效好，安全且节省费用 　 　 *1/*2,*1/*3A, *1/*3C 酶活性很低 使用10%-50%剂量，疗效好，安全且节省费用 　 　 *1/*1 酶活性正常 使用正常剂量 吉非替尼 ◆2007年上市， 又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) ◆临床研究发现，仅有10%的非小细胞肺癌的病人对吉非替尼表现出快速而显著的疗效。 Gefitinib 肿瘤个体化用药举例（3） EGFR基因18-21号外显子编码酪氨酸激酶区，此段基因序列发生突变后会使EGFR被配体激活后磷酸化程度升高。 影响药物 基因 突变位点 突变结果 用药建议 吉非替尼 EGFR 19号（Glu746 Ala750) 高反应性