第20章抗退行性帕金森病药0321.ppt

* 第31页/共45页 * 金刚烷胺（amantadine）** 抗流感病毒 抗帕金森病的作用： 左旋多巴金刚烷胺胆碱受体阻断药。 见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。 机制： 促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取； 直接激动多巴胺受体的作用 较弱的抗胆碱作用。 第32页/共45页 * 多巴胺受体激动药溴隐亭bromocriptine * 大剂量：激动黑质纹状体通路的多巴胺受体（D2类)， 合用左旋多巴；主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者 不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。 小剂量：激动结节漏斗部的多巴胺受体 减少催乳素和生长激素释放。 临床治疗：回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。 第33页/共45页 * 二、中枢M受体阻断药 在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经降为次要位置 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效 第34页/共45页 * 二、中枢性抗胆碱药 阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如L-dopa。 用于①轻症患者； ②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；  ③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 第35页/共45页 * 苯海索tribexyphenidyl **（安坦，Artane） 外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2 抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较差 轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用 偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。 禁用：青光眼和前列腺肥大病人 第36页/共45页 * 第37页/共45页 * 第二节 治疗老年性痴呆症药 老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症和二者的混合型。 原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD） AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失； 病理学特征：弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。 AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体数量均减少，M1受体与药物的亲和力降低。 第38页/共45页 * 脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元退行性变性，可导致帕金森综合征或血管性痴呆症。 延缓疾病进展，无病因治疗，无病理逆转药物 第39页/共45页 * 治疗老年性痴呆药 胆碱能增强药是目前主要的治疗药物 胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂 促代谢、扩脑血管改善微循环 对老年性痴呆症也应配合使用促脑功能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地平等。 第40页/共45页 * 多奈哌齐 donepezil 第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对中枢AChE的选择性高。 提高中枢神经（皮质突触Ach浓度）改善认知 减少多种因素对皮质和海马神经元的损伤 临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功能，延缓病情发展。 主要由肝药酶代谢，代谢产物体外抗AChE活性与母体药物相同，t1/2约为70h，故可每日服用一次。 第41页/共45页 * 加兰他敏 galantamine 属竞争性AChE抑制药，对中枢神经系统AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强50倍。 治疗轻、中度AD，但无肝毒性。 第42页/共45页 * 谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在于中枢所有神经元，大脑皮质含量最高。 不能通过血脑屏障，来源于脑内‘三羧酸循环’ 与突触后膜受体结合发挥作用后，大部分被胶质细胞摄取，形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环” 第43页/共45页 NMDA受体非竞争拮抗剂美金刚 FDA批准的第一个用于治疗中、重度阿尔茨海默病的药物 谷氨酸是一种兴奋性神经递质 中度激动其受体可兴奋神经元，改善认知功能； 过度激动则破坏神经元，引起痴呆。 三种受体之一：N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA） 与NMDA中低度亲和力，阻断谷氨酸兴奋性毒性，不影响其他生理调节 减少氧化应激损伤，保护神经元，改善学习认知障碍 * 第44页/共45页 * 基底神经节损害的主要表现 （1）震颤麻痹：肌紧张↑，随意运动↓ 病因：黑质DA神经元↓ 纹状体Ach神经元↑ 治疗：DA前体、M受体阻断剂 （2）舞蹈病：肌张力↓，头、四肢运动↑ 病因: 纹状体Ach、r-氨基丁酸