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jnk信号通路在变应性鼻炎小鼠发病机制中的分析-analysis of jnk signaling pathway in pathogenesis of allergic rhinitis mice.docx

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jnk信号通路在变应性鼻炎小鼠发病机制中的分析-analysis of jnk signaling pathway in pathogenesis of allergic rhinitis mice

独创性声明本人郑重声明,本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果的总结。尽我所知,除文中已经标明引用的内容外,本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集 体,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切 法律后果。学位论文作者签名:日期:年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和 借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于保密□ ,在年解密后适用本授权书。不保密□(请在以上方框内打“√” )学位论文作者签名:指导教师签名:日期:年月日日期:年月日前言变应性鼻炎是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的I型变态反应性 炎症疾病,以打喷嚏、流清水样鼻涕、鼻塞等症状为主要临床特征。 目前研究认为变应性鼻炎是一系列细胞间相互作用的结果,开始于抗 原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)对变应原的摄取和加工处 理,而后将变应原肽传给Th细胞,使Th细胞的分化产生偏移,即由Th1反 应偏向Th2反应,成为Th2Th1反应,Th2细胞将诱导B细胞释放IgE。当相 同的变应原再次进入时,其与IgE结合,使肥大细胞脱颗粒,释放组胺、 白三烯和前列腺素等炎性递质,引起毛细血管扩张、通透性的增加、 腺体分泌的增加、嗜酸性粒细胞浸润等,由此引起变应性鼻炎的临床症 状[17,18]。变应性鼻炎发病有两个阶段:(1)致敏阶段 致敏原进入鼻腔后, 被鼻粘膜中的的抗原递呈细胞捕获加工,将抗原肽递呈给初始T细胞, T细胞分化向Th2偏移而使其数量增多。Th2细胞分泌IL-4,后者作用于 B细胞并使其转化为浆细胞,并产生了IgE。IgE借其在肥大细胞或嗜碱 性细胞表面的受体FcεRI和FcεRII而结合在这两种细胞之上。(2)激 发阶段此阶段,当变应原再次进入鼻腔时,便可激发产生变应性鼻 炎的临床症状和鼻粘膜的炎症性反应。可分为早发相(Early phase) 和晚发相(late phase)。早发相发生在与变应原接触的数分钟内,主要由肥大细胞及嗜碱性细胞脱颗粒释放的炎性介质引起,介质作用于鼻粘膜的神经末梢、腺体和血管壁,便产生了早发相的鼻部症状:鼻 溢、多发性喷嚏和鼻塞。晚发相发生于早发相后数小时,主要是由细 胞因子引起炎症细胞浸润的粘膜性炎症,也是局部炎症得以迁延的主 要原因。小鼠变应鼻炎模型的建立即基于上述机制,模型的建立分为 基础致敏阶段及激发阶段。糖皮质激素作为一种有力的抗炎因子,在变应性疾病治疗中占有主导地位,但其作用机制至今仍未完善。Pelaia 等发现布地奈德抑制了TGF-B 诱导的 3 种 MAPK 活性,从而抑制了 MAPK 依赖的上皮细胞的凋亡, 可能就是吸入糖皮质激素保护气道上皮免受损伤的部分机制。丝裂原 激活的蛋白激酶(MAPK)是哺乳动物细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸 蛋白激酶。目前已鉴定出了 4 种 MAPK 家族的成员,分别为细胞外信号 调节激酶(ERK1/2)、c-Jun 氨基末端激酶(JNK)/应激活化蛋白激酶 (SAPK)、p38 及 ERK5。JNK 家族是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,也被称为 应激活化蛋白激酶(SAPK),是哺乳动物内发现的第三类 MAPK 家族[1]。 JNK 在传导细胞外信号至核转录因子时起着重要的作用,可以提高其转 录能力。以 JNK 为中心的 JNK 信号通路可被生长因子、细胞因子、应 激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活。大量 实验提示 JNK 活化在细胞的增殖、细胞凋亡、应激反应以及多种人类 疾病的发生与发展中起着重要地作用。在静止细胞中,JNK 蛋白主要存 在于细胞胞浆中,当细胞受到刺激后,活化的 JNK 既能够磷酸化胞浆内 的靶蛋白,又能够迅速进入细胞核,作用于转录因子,调节基因的表达。MEKK1 主要通过激活 JNK 通路而诱发细胞凋亡;MEKK1 一 MKK4 一 JNK通路在细胞凋亡信号转导中起重要作用。目前越来越多的报道证实了 JNK 信号途径具有促凋亡和促增殖抗凋亡的作用。这种双重功能受到细 胞类型、刺激物的种类、剂量和持续时间以及胞内其他信号途径的影 响。在有些情况下,早期短暂激活的 JNK 可以发挥促凋亡,抗凋亡、 促分化的多重作用,只有 JNK 的持续性激活才能启动凋亡。已有研究表明,在哮喘小鼠肺组织中p-JNK的表达明显增高,通过JNK 磷酸化的特异性抑制剂预处理后的哮喘小鼠p-JNK的表达明显降低。研究发现,

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