新药药理毒理研究要点和 与申报要求--王念 .pptxVIP

新药药理毒理研究要点及申报要求药理中心2016.3.2主要内容新药研究概述新药的药理研究新药的安全性评价新药研究相关新政新药研究相关指导原则新药研究申报资料撰写及现场核查要点介绍新药研究概述新药：根据《药品管理法》及2007年10月1日开始执行的新《新药品注册管理办法》，新药是指未在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品亦属于新药范畴。2015年10月14日，《改革化学药品注册分类试点方案》，将新药定义为未在中国境内外上市销售的药品，根据物质基础的原创性和新颖性，新药分为创新药和改良型新药。新药研发上市流程药理毒理与其他研究的关系药理毒理与药学：建立在药学研究基础上，影响因素有纯度、理化特性、剂型等药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解拟临床用药情况，为临床研究提供必不可少的依据，可依据临床需要，随时配合进行研究新药的药理研究主要药效学（参考自《新药药理毒理研究、分类及申报要求》---马玉奎，山东省药学科学院新药评价中心）供试品：正式药效学试验最好采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量的样品。应采用工艺路线及关键技术参数确定后的工艺设备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。动物及模型选择：主要药效学试验应当用体内、体外两种以上方法获得证明，一类新药必须有两种以上方法确证其疗效，即两种动物的同一模型或两种动物不同模型。考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对药效学作用的影响。主要药效学模型建立的基本原则1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反应和技能类似的动物，不同动物模型选择不同的动物。2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模型。3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理反应之间的差别。4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可多采用自发性病变动物模型。主要药效学检测指标的选择：反应药效学作用的药理本质；指标要客观，尽量有图像或电子记录；指标要灵敏。剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找出有效剂量范围，至少要三个剂量组，能反应量效关系。对照组设计：阳性对照、模型对照、正常对照、特殊溶媒对照。阳性药选择：选用公认的，已批准上市的或药典上记载的药理作用机制相同的药物。结果评判：t检验、秩和检验、Ridit检验等。药代动力学研究内容1、药代动力学的数学模型。2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）等。3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。4、蛋白结合或药物的相互影响。5、口服制剂生物利用度研究。药代动力学受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药学、毒性试验一致；尽量在清醒状态下试验。结果与分析：详述方法学；提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等方案提出建议。新药的安全性评价在治疗范围内或治疗范围以上剂量，观察药物对中枢神经系统、心血管系统及呼吸系统的影响判断药物重复给药的毒性靶器官或靶组织，为临床不良反应监测及防治提供参考统计计算LD50或者观察急性毒性反应，为临床提供参考或进一步提供剂量设计依据致癌性、遗传毒性、生殖毒性、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性等一般/安全药理研究中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主活动、协调运动和催眠试验。心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究对犬呼吸、血压和心电的影响。一般药理学的研究必须采用制剂进行。急毒试验研究半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量组，每组10只动物，给药一次后观察动物的死亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法统计出LD50.最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最大给药体积仍然不引起动物死亡。急毒试验研究限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和FDA推荐的方法之一，最大特点是节省实验动物，是最多用5只动物进行的序列试验，试验剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使用5000mg/kg.近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用此法，剂量按照50%递增，设计多个剂量，每个剂量给予一只动物，间隔剂量给药，测出最低致死剂量和最高非致死剂量，用二者之间剂量给一只动物，求出近似致死剂量范围。长毒试验研究动物选择：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用小鼠、小型猪、新西兰兔。剂量组别设计：一般为四组，供试品设高、中、低三个剂量组，外加溶剂对照组，复方制剂设单方对照组，高剂量要出现明显毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效剂量。长毒试验研究动物数设定：啮齿类动物（大鼠和小鼠）≤3个月长毒，每组至少30只动物，＞3个月长毒，每组至