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执业药师药物化学复习总结：β–内酰胺抗生素 β–内酰胺抗生素 β-内酰胺环的作用 ????????? 四元环张力较大：使化学性质不稳定，易发生开环导致失活，发挥生物活性的必需基团。 ????????? β-内酰胺环开环：与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长 药名 青霉素Benzylpenicillin苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林 结构 化学名 （2S，5R，6R）-3， 3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 ? 作用机制 抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶，不能进行转肽反应，阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡 G+的细胞壁粘肽含量比G-高，对G+的活性比较高 结构特点 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成；易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂 性质 有机酸（pKa 2.65～2.70）； 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐； 水溶液在室温下易分解；用粉针，注射前新鲜配制 在强酸或氯化高汞作用下：裂解成青霉酸和青霉醛酸（不稳定，释放出CO2，生成青霉醛） 在稀酸中：发生分子内重排生成青霉二酸 在碱性或酶中：生成青霉酸—青霉噻唑酸—青霉醛、青霉胺 在胺和醇中：生成青霉胺或青霉酯 吸收与代谢 不能经口服给药——胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性。只能注射给药 注射给药后，能被快速吸收，以游离酸的形式经肾脏排出 延长作用时间的方法 与丙磺舒合用：降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐：维持血中有效浓度有较长的时间（普鲁卡因青霉素） 羧基酯化：在体内缓慢释放Benzylpenicillin 临床应用 用于G+引起的全身或严重的局部感染，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等 其他 过敏反应——过敏原：①外源性过敏原--蛋白多肽类杂质，生物合成时带入（残留量）；②内源性过敏原--高分子聚合物，可能来自于生产，贮存和使用过程；③β-内酰胺环开环、聚合。 交叉过敏 构效关系 半合成青霉素 ?????????????????? 耐酸青霉素：青霉素V；?? 耐酶青霉素：苯唑西林钠；????? 广谱青霉素：阿莫西林 头孢菌素C Cephalosporins 结构特点——母核(四元的β内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环);?? 7-NH2侧链（α-氨基己二酸单酰胺） 稳定性：比Penicillins更稳定——“四元环骈六元环”的环张力较小；C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭 ? 药名 头孢氨苄Cefalexin 头孢力新/先锋霉素IV????? 第一代 结构 化学名 （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物 ? 临床应用 对G+效果较好，对G-效果差。用于敏感菌所致感染的治疗，呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 构效关系 改造 C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物，使口服吸收更好，对一些G-活性更强 ? 过敏反应，比Penicillins过敏反应发生率低 不引起交叉过敏反应——没有共同的抗原簇、β?内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基（生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇） ? 头孢噻肟钠? 第三代 （6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐??????????????????????? 在光照条件下，顺式异构体向反式异构体转化,需避光保存? 药名 克拉维酸钾Clavulanate Potassium 棒酸 结构 化学名 （Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾 ? 非经典β-内酰胺抗生素 、? 第一个用于临床的β?内酰胺酶抑制剂 对阿莫西林、头孢羟氨苄有增效作用 结构特点 由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6?? 无酰胺侧链存在 单环β-内酰胺类抗生素:氨曲南