第三章 新药开发与的设计基础 药物化学 课件.pptVIP

第三章 新药开发与设计 本章教学目标： 1．了解新药研究中先导化合物的产生和优化方法。 2．掌握药物设计的常用方法及原理。 3．熟悉新药研发历程及国内新药申报的基本程序和内容。 第一节 先导化合物的发现 一、从天然生物活性物质中发现先导物 从天然的植物、动物、微生物、海洋生物等内源性活性物质及矿物有效成分中发现先导物仍占有重要位置，再经结构改造而发现新药，其周期大大缩短，因而得到国内外药物设计和研究的极大重视。 随着生命科学的发展，以体内微量生物活性物质为先导物寻找新药是当前又一新兴领域，越来越多的体内微量生理活性物质也被大量发现 。 第三章 新药开发与设计 第一节 先导化合物的发现 二、基于临床用药的深入研究来发现先导化合物 1. 由药物的副作用发现先导物 。 2. 通过药物代谢研究得到先导物 。 3. 以现有突破性药物作先导物 。 另外，还有组合化学方法、组合生物催化方法、筛选方法来获得先导物，也有的以药物合成的中间体作为先导物以及幸运发现先导化合物等等。 第三章 新药开发与设计 第二节 新药设计的原理与方法 一、前药与软药 （一）前药原理 药物经过结构修饰后得到的化合物，在体外无活性或活性很低，在体内经酶或非酶化学反应又转变为原来的药物而发挥药理作用，此修饰后得到的化合物为药物前体，亦称为前体药物，简称前药。原来的药物为原药或母药。 第三章 新药开发与设计 第二节 新药设计的原理与方法 一、前药与软药 （一）前药原理 前药特征：原药与载体一般以共价键连接；前药可在体内断裂形成原药；前药应无活性或活性低于原药；前药与载体分子应无毒性；前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程。 制备前药目的：①改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；②增加药物的代谢稳定性；③改善药物的溶解性；④提高药物的选择性；⑤延长药物作用时间；⑥降低药物的毒副作用或毒性以及不良气味、味觉等。 第三章 新药开发与设计 第二节 新药设计的原理与方法 二、生物电子等排原理 （二）非经典的电子等排体包括： ① 可替代性基团： －CH = CH－、－S－、－O－、－NH－、－CH2－ ② 环与非环结构的替代： 第三章 新药开发与设计 第二节 新药设计的原理与方法 三、药物的结构修饰 （一）药物结构修饰的目的 提高药物的组织选择性 2. 提高药物的稳定性 3. 延长药物作用时间 4. 改善药物的吸收 5. 改善药物的溶解度 6. 消除药物的不良味觉 7. 发挥药物的配伍作用 第三章 新药开发与设计 第二节 新药设计的原理与方法 三、药物的结构修饰 （二）药物结构修饰的方法 1. 成盐 ：具有酸性或碱性基团的药物，制成盐类可增加溶解度。 2. 成酯 ：分子结构中有羧基和羟基的药物均可制成酯。制成酯一般可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度，降低刺激性等等。 3. 成酰胺 ：常用于含氨基药物的修饰。 4. 其他修饰 第三章 新药开发与设计 第二节 新药设计的原理与方法 四、定量构效关系 主要用于先导化合物的优化 。经典的构效关系（SAR）是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化规律。定量构效关系（QSAR）是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。目的在于定向地改变分子的结构特征和反应性能，来提高和改善分子的生物活性，寻找同源最佳活性的化合物。QSAR以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况，其一般形式为： Φ = f（C） 表示生物活性φ与化学结构C有某种函数关系。 第三章 新药开发与设计 第三节 新药的研发历程及申报 一、新药的研发历程 （一）新药临床前研究 这个阶段主要包括药学研究和药理毒理学研究 （二）新药临床研究 临床研究分为Ⅰ期临床、Ⅱ期临床和Ⅲ期临床研究三个阶段。 （三）新药注册 第三章 新药开发与设计 第三节 新药的研发历程及申报 一、新药的研发历程 第三章 新药开发与设计 第三节 新药的研发历程及申报 二、新药申报基本内容与程序 （一）新药申报基本内容 根据《药品注册管理办法》有关规定，目前将药品注册申请分为新药申请、已有国家药品标准的药品申请、进口药品申请和补充申请四大类型。新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请；已上市药品改变剂型、改变给药途径、新加新适应证的，按照新药申请