药物合成设计-逆合成分析(d).pptVIP

例40： 逆合成分析 合成： a法： B法： 例41： 逆合成分析 合成： 9.4.2.4 1,4-二官能团化合物 1,4-二官能团化合物包括γ-羟基羰基化合物、1,4-二羰基化合物等。下面举例说明此类化合物的逆合成方法。 1． 1,4-二羰基化合物 切断后得到A、B两个合成元，A属于正常的亲核性合成元，它的合成等效剂是含α-氢的醛或酮，而B却是一个不合逻辑的反常的亲电合成元。然而，这种反常的合成元确能找到相应的合成等效剂——α-卤代羰基化合物（α-卤代酮、酸、酯），因为在卤原子和羰基的共同作用下α-碳带了部分正电荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须指出，α-卤代酮（酸、酯）的α-氢的酸性也较大，因而它也是好的亲核试剂。因此在1,4-二羰基化合物的合成时，使用活泼性比α-卤代酮（酸、酯）更大的亲核试剂来控制反应的取向是至关重要的。 例42： 逆合成分析 合成： 例43： 逆合成分析 合成： 2． γ-羟基羰基化合物? 例44： 逆合成分析 合成： 9. 4. 2. 5 1, 6－二羰基化合物 1,6-二羰基化合物可以由环己烯及其衍生物氧化制备，而环己烯及其衍生物又是Diels-Alder反应的产物，很容易获得。因此，1,6-二羰基化合物的切断策略是重接法。例如： 此外，Micheal加成反应、Baeyer-Villger反应也是1,6-二羰基化合物的合成依据。 例45： 逆合成分析 合成： 例45： 逆合成分析 合成： 综合练习 例1. 少于3C的原料合成 答案： 工业上，即用乙炔，丙酮，KOH在高温高压下直接反应。 用少于4C的原料合成 例2 逆分析 格氏试剂准备注意; 合成 用苯和少于4C的原料合成 例3 例4。 由少于5C的原料合成 逆合成分析 例5。 由少于5C的原料合成 14 例6。 由少于5C的原料合成 例7。 用苯和少于3C的原料合成 合成 例8。 用丙二酸二乙酯、丙烯氰和合成 例9。完成下列转化 例10。由丙烯酸甲酯、丙二酸二乙酯和不超过5个碳的原料和试剂合成 例11。 由丙二酸二乙酯何不超过三个碳的原料合成5-甲基1,3-环己二酮 用逆分析方法合成下列化合物 例1 例2 例3 例4 例5 例6 例7 例8 例9 例10 TM13合成： 合成： 例14： 逆合成分析 ? 合成： 9.3.6 分子对称性的利用 有些目标分子包含或隐含着对称结构，恰当地利用这种结构上的对称性可以使合成路线大为简化。 例15： 逆合成分析： 合成： 例16： 逆合成分析 此分子表面上并无对称性，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。 合成： 例17： 逆合成分析 武兹反应 9. 4 几种重要化合物的合成路线设计 9.4.1 单官能团化合物 将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开——分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：α-切断、β-切断和γ–切断等数种方式： 合成： 例18： 逆合成分析 9.4.1.1 醇的合成路线设计 合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。 ? 合成： 例19： 逆合成分析 ? 合成： 例20： 逆合成分析 TM20 ? ? 合成： 例21： 逆合成分析 9.4.1.2 胺的切断及合成路线设计 合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。 合成： 例22： 逆合成分析 合成： 例23： 逆合成分析 合成： 例24： 逆合成分析 在a方案中，要保证格氏试剂对α，β-不饱和酮的1,4- 加成，需用亚铜盐催化；在b方案中巧妙利用了α，β-不饱和酮在还原氨化反应中酮基的氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。 9.4.1.3 羧酸的合成 羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用：一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。 例25： 逆合成分析 TM. 25合成： 9.4.2 双官能团化合物 根据两个官能团的相对位置，双官能团化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能团等化合物。