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缓释剂型他汀-疗效与安全的平衡abmeeting
氟伐他汀特殊的代谢途径CYP2C9,使其与常用药物间较少发生相互作用。 缓释剂型他汀 －疗效与安全的平衡 肠腔 门静脉循环 肝脏 系统循环 药物的吸收过程 药物在肠腔 药物 被吸收 药物经过 肝脏首过效应 最后进入 系统循环的药量 80 100 60 20 举例 Birkett DF. Australian Prescriber 1991;14:14-17 他汀类药物肝脏首过效应明显，大多数他汀肝脏首过清除60% 他汀缓释片的设计：必要性和合理性 肝脏对药物摄取存在饱和效应 －药代动力学证据 氟伐他汀单次应用剂量从10mg到20mg，循环药量成比例的增加， 然而剂量超过20mg后，循环药量超比例的增加，可能存在肝脏首过饱和性 Appel S Drugs of today 1996;32(Suppl.A):37-55. 给药时间 氟伐他汀血浆浓度(ng/ml) 氟伐他汀10mg 氟伐他汀20mg 氟伐他汀40mg 他汀缓释片的设计：必要性和合理性 0 5 10 20 40 80 (mg) 其它他汀同样具有肝脏对药物摄取存在饱和效应 阿托伐他汀剂量超过20mg后循环药量不成比例的增加。 AUC (h?ng/mL) 阿托伐他汀 Donald D,et al.Clin Pharmacol Ther 1996;60:687－95 肝脏对药物摄取的饱和效应带来的临床问题 他汀大剂量口服后，肝脏药物增加有限 从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约降低6% 他汀大剂量口服后，循环药物浓度急剧增加，导致不良反应增加 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413. Alsheikh-Ali AA et al. J Am Coll Cardiol ; 50: 409-18 10 20 30 40 50 60 LDL-C降低% 0 –6% –6% 他汀药物 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg –6% 他汀缓释片的设计：必要性和合理性 他 汀 肠道吸收迅速 肝脏摄取 单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度 系统暴露 - 不良反应 - Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Appel-Dingemanse S et al. Presented at: 29th European Symposium on Clinical Pharmacy; 2000; Basel, Switzerland. 在肠道 缓慢吸收 避免肝脏对药物 摄取的饱和作用 降脂疗效增加 延长肝脏对药物的接触时间 他汀缓释的意义 他汀缓释片的设计：必要性和合理性 氟伐他汀缓释片的缓释原理 胶体外层逐渐溶解，氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放 骨架片 摄入 外层为亲水聚合物 水合后形成胶体层 氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构 Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 专利释放技术－0级动力学释放8小时 0 0.5 2 4 8 时间（小时） 释放比例（％） Data on file 氟伐他汀钠缓释片80mg qd 氟伐他汀钠缓释片160mg qd Cmax (ng/ml) 101.5 209.5 AUC0-t (ng*h/ml) 564 1201 Barilla D ,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59 剂量增加到160mg仍未出现肝脏饱和效应 口服后时间 Fluvastatin 10mg Fluvastatin 20mg Fluvastatin 40mg 速释胶囊 缓释片 氟伐他汀血药浓度 (ng/ml) 40mg剂量下观察到了饱和效应 避免了肝脏对氟伐他汀摄取的饱和效应 缓释片与速释胶囊药代动力学曲线比较 吸收速率减慢 50% 系统暴露减少 50% Barilla D ,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59 速率：Cmax/AUC0-t 0.19 vs.0.37 药量：AUC0-t (ng*h/ml) 564 vs.1165 平均血药浓度 (ng/ml) 0 10 20 30 40 时间（小时） 0 200 400 600 800 1000 1200 氟伐他汀缓释片80mg（餐时） 氟伐他汀缓释片80mg（餐后2.5h） 氟伐他汀速释片80mg 氟伐他汀缓释片的药代动力学 不受食物的影响 Appel-Dingemanse et al. Abstract presented at European Sym
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