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原料药的结构确证研究 袁苗苗 徐慧 结构确证研究的一般内容 一般药物的结构确证 手性药物的结构确证 药物晶型的研究 药物结晶水或结晶溶剂的分析 其他具有特殊结构药物的结构确证 一般药物的结构确证 元素分析法：可获得组成药物的元素种类及含量，比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3％），即可初步判定供试品与目标化合物（药物）的分子组成是否一致。 对于因药物自身结构特征而难于进行元素分析时，在保证高纯度情况下可采用高分辨质谱方法获得药物元素组成的相关信息。 一般药物的结构确证 紫外吸收光谱（UV）：发色团、助色团及初步的连接方式等信息，对药物的鉴别有指导意义。 红外吸收光谱（IR）：化学键、官能团及其初步的连接方式。 1.固态药物：压片法、糊状法、薄膜法。液态药物液膜法测试，气态药物采用气体池测定。 2. 多晶型药物在研磨和压片过程中，其晶型也可能发生变化，此时可改用糊法测定。盐酸盐药物在采用KBr压片时可能会发生离子交换现象。 一般药物的结构确证 核磁共振（NMR）：某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。常用的有氢核磁共振谱（1H-NMR）和碳核磁共振谱（13C-NMR）等。 溶剂峰或部分溶剂中的溶剂化水峰可能会对药物部分信号有干扰作用，因此选择适宜的溶剂或采用适宜的方法，以使药物所有信号得到充分显示，对药物结构解析有重要意义。 一般药物的结构确证 质谱（MS）：主要用于原子量、分子量的测定，同位素的分析，定性或定量。重要参数有：分子离子峰、碎片峰、丰度等。 1.分子离子峰是确证化合物（药物）分子式，高分辨质谱是通过精确测定分子量确定药物分子式，但它不能反映药物的纯度和结晶水、结晶溶剂、残留溶剂等情况。 2.随着科学的发展，目前在药物研究中也采用了GC－MS、MS－MS、LC－MS等方法，研发者应根据药物的组成和结构特征选择适宜的方法。 一般药物的结构确证 粉末X-衍射（PXRD）：光遇供试品发生衍射。固态状态下单一化合物的鉴别与晶型确定、晶态与非晶态物质的判断、多种化合物组成的多项（组分）体系中的组分（物相）分析（定性或定量）、原料药（晶型）的稳定性研究等信息。 手性药物的结构确证 单晶X-衍射（XRSD） X光从不同角度对药物单一晶体进行照射，记录衍射数据并经计算即可获得有关药物晶型的相关信息，药物的相对或绝对构型以及与药物以结晶形式存在的水/溶剂及含量等一系列信息。值得注意的是普通的单晶X-衍射不能区分对映体，仅能推导出在空间的相对位置和药物的相对构型。 手性药物的结构确证 圆二色谱（CD ）：光学活性物质（药物）在圆偏振光下的Cotton效应，根据Cotton效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，并与一个绝对构型已知的与待测药物结构相似化合物（药物）的Cotton效应相比较，即可能推导出待测物（药物）的绝对构型。 手性药物的结构确证 旋光光谱 ：手性药物（溶液）在偏振光下存在旋光现象，其比旋值随入射偏振光波长的改变而改变。可得到手性药物的相对构型信息。 应注意的是，在采用该方法测定药物绝对构型时，要在相同的溶剂中以相同的浓度和近乎相同的温度测定旋光，以保证比较的可靠性，旋光的方向将指示产物的绝对构型。 手性药物的结构确证 NOESY或NOE差谱 ：通过对具有刚性结构（或优势构象）药物官能团上质子的选择性照射，致使与其相关质子峰强度的增减和相互间偶合作用的消失，从而推测出邻近官能团的空间构象，进而可获得药物构型的信息。 药物晶型的研究 药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性。 创新药物研究中对不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）晶型是否一致、不同晶型是否影响药物活性和毒性等研究有助于加深对创新药物的认识。 对于仿制已上市的药物，将自制药物的晶型与已上市药物晶型的一致性研究对保证自制药物有效性和安全性、加快药物研发具有重要意义。进行连续多批样品晶型一致性的研究，是判断工艺是否稳定的一个依据。 药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射、红外光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。 药物晶型的研究 粉末X-衍射