器官纤维化与逆转1.pptVIP

器官纤维化与逆转 （Organ fibrosis and reversion）;;纤维化是否能逆转呢？ ;器官的组成：; 当组织受到损伤后，机体便启动修复程序，这是机体的一种自我保护机制，这种修复反应在一定条件下可以使受损的器官组织恢复正常的结构和功能，然而损伤范围较大或反复损伤超出了细胞的再生能力时，细胞外基质将大量增生以对缺损组织进行修复，于是发生纤维化的病理改变。;肺纤维化—— 最终会导致呼吸衰竭而死亡； 肝纤维化—— 几年后就会发展成肝硬化； 肾纤维化—— 会诱发肾衰竭； 心脑血管纤维化—— 会引发心肌梗塞或脑中风…… ; 据美国有关统计资料证明，美国因病死亡 人群中，约45%可归于器官组织纤维化。 2003年非典病人最终大多死于急性肺纤维化。 中国55岁以上的老人，1/3存在各种纤维化疾病，但长期以来对纤维化疾病的认识不够，早期诊断少，查出已是中晚期，致使很多患者面临危险的处境。 ;一、器官纤维化的概念;器官纤维化与器官硬化的关系？;主要包括—胶原、非胶原糖蛋白、蛋白聚糖和 弹性纤维等， ; 是由细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子， 主要是一些多糖和蛋白及蛋白聚糖。细胞外基质对于机体组织细胞具有重要作用。;● 蛋白聚糖( proteoglycan )： 是由糖胺聚糖以共价的形式与线性多肽连接而成的多糖和蛋白复合物， 它们能够形成水性的胶状物。;胶原纤维— 赋予ECM抗张力强度;弹力纤维— 赋予ECM弹性;糖蛋白： FN、LN、VN、EN、TSP、UN、TN、OPN -参与ECM纤维网架形成、基质与细胞连接及其信号 转导和功能调节;蛋白聚糖— ;An overview of the macromolecular organization of the extracellular matrix. ;器官纤维化的原因？;2.内因：;二、器官纤维化发生机制的研究; 组 织 损伤愈合阶段; 上图显示了组织损伤后修复反应的过程。首先，上皮 细胞或者内皮细胞受损后，引发血凝反应；释放趋化因子 和多种细胞因子如：转化生长因子TGF-β等，促使中性粒 细胞、单核细胞和淋巴细胞聚集于局部并激活，激活T细胞 分泌促纤维化细胞因子，如白介素IL-13；激活的巨噬细胞 可进一步释放TGF-β，进一步激活纤维母细胞，使之转化 为肌成纤维母??胞，合成分泌ECM,完成组织损伤的修复过 程。然而，如果损伤因素持续存在，就会造成持续的炎症， 导致致纤维化的细胞因子持续发挥作用，于是组织修复失调，产生大量细胞外基质沉积，从而形成永久性的纤维瘢痕。;; 肝脏 门管区成纤维细胞 肝星状细胞（HSC） 肾脏 间质成纤维细胞 肾小球系膜细胞 肺脏 间质成纤维细胞 肺泡成纤维细胞 胰腺 间质成纤维细胞 胰腺星状细胞 心脏 间质成纤维细胞 原始间充质细胞;2. ECM产生细胞的活化; 胞体展开，突出延长，增殖活跃，胞浆内脂滴消失，表达?-SMA，产生ECM的能力增强，表明已转变为肌成纤维细胞（myofibroblast , MFB）， ; 在正常情况下 成纤维细胞处于静息 状态，是一类低代谢、 非激活状态的细胞。 当成纤维细胞受到刺 激后，从静息状态转 化为增殖和过度产生 基质的细胞，即发生 了成纤维细胞的活化。 活化的成纤维细胞表达?-SMA，并且合成ECM的能力明显增强，即已转变为MFB。目前认为，成纤维细胞的活化是纤维化形成过程中的关键步骤。 ;活化的成纤维细胞表达?-SMA 即转变为肌成纤维细胞（ MFB ）;3. 肌成纤维细胞;4. 巨噬细胞;;肝脏的 巨噬细胞;（二）细胞因子在纤维化中的作用; IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、 IL-13、 TGF-β、MCP等。 ; Th-1、Th-2型细胞因子反应平衡失调;;⒈ TGF-?;⒉ 结缔组织生长因子 CTGF;（三）血管活性物质在纤维化中的作用; Ang Ⅱ在肾小球硬化和肾间质纤维化的发生中起重要作用， 其主要机制是： ;RAS在心肌纤维化与心室重构中起作用： ;Ang Ⅱ在心肌纤维化中的作用：;;正常心肌;⒉内皮素（endothelin , ET） ;① ET可引起肾小球血管收缩，升高肾小球内压力； ② 刺激系膜细胞增殖和合成ECM； ③ 刺激系膜细胞合成和释放TNF、PDGF及肾髓质 产生超氧负离子和过氧化氢等； ④ ET可升高金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）的水 平，减少ECM降解； ⑤ ET-1还具有ACE样活性，可使组织局部Ang Ⅱ↑， 后者反过来刺激内