优于rule.ppt

生物系：宋彩霞 摘要： “Rule-of-five”规则是小分子药物设计的有效指导原则，但是在某种程度上被过分强调。 “Rule-of-five”规则是针对口服药物总结出的经验性规律，所以存在着一些局限性。本文在此讨论了优于“rule-of-five”规则的药物发现的方法：如积极主动地发展与口服药品平行的肠外药物，发展与小分子药物相平行的治疗性抗体等生物制品。此外，更应努力研究开发天然药物。新技术如合成生物就可以解决在基于天然药物的药物发现中存在的包括合成可行性和配基效力等方面的许多问题 。 Content: Introduction（引言） Oral bioavailability and drug discovery productivity（口服生物利用度和药物发现效率） Natural products and drug discovery productivity（天然产物和药物发现效率） Synthetic biology for natural product drug discovery（用于天然药物发现的合成生物学） Conclusions（结论） Introduction（引言） “Rule-of-five”规则，也称为Lipinski定性规则，主要用于检验药物的口服生物利用度。 内容： 一个药物分子中①氢键供体数大于5，②分子量（MWT）大于500，③油水分配系数（logP）大于5，④氮和氧原子总数（即氢键受体数）大于10 时，它的口服生物利用度更小。 “Rule-of-five”规则： 优点：使药物设计更加合理，提高了发现药物过程中对药物的ADME（吸收，分布，代谢和消除）和其物理化学性能的重视，并且有助于在药物筛选前期就对其ADME(和后ADME/毒性)进行检测。 缺点：过分地强调“rule-of-five”规则的局限是两方面的：一是它不仅过分强调药物的口服生物利用度，二是它将许多药物尤其是一些天然药物排除在外。 口服生物利用度和药物发现效率 生物利用度( bioavailability) :是指药物制剂中的活性药物被全身利用的程度，包括进入全身血液循环的剂量和速度。 口服生物利用度（ Oral bioavailability ）：则是指药物经口服之后的生物利用度。 口服生物利用度是口服药物的一个重要指标，但是今天医疗实践中的很多药物是肠外给药，而不是口服给药。 例如： 1204种美国FDA批准的小分子药物中，803种是可口服给药的，421种通过肠外给药。在这1204种药物中只有73％（885种）通过了“rule-of-five”规则，其中70%（619种）是口服给药的。 例如： 第一种可口服利用的青霉素（青霉素V）的发现比青霉素G的发现晚15年之多； 在肝素发现80多年后的2003年，第一种可口服利用的凝血酶抑制剂ximelagatran才被批准通过，但在2006年因为其具有肝毒性就被撤出了市场。 在此期间，用于肠外给药的凝血酶抑制剂的发现很成功。如 lepirudin（1998）、argatroban（2000）、和bivalirudin（2001），fondaparinux（2002）已用于临床实践，并显著改善了皮下注射时的治疗效果，对肝素禁忌的病患者的治疗效果也得到了改善。 因此，我们需要一个更有效的方法去发现新药。 开发一些注射药： Enfuvirtide：一种新型的HIV融合抑制剂 ，由皮下注射给药的 ，但是很少有口服药物的报道。 ABT-737 ：是Bcl-2和Bcl-xL的一种有效低剂量抑制剂 ，但是ABT-737(MW 803；13个N,O和S等杂原子)是不能口服利用的，且不符合“rule-of-five”规则。 ABT-263 ：一种可口服利用的Bcl-2抑制剂，但这种药物不符合“rule-of-five”规则 。 开发一些生物制品： 如一些治疗性抗体（MAbs），它不仅在发展单克隆抗体作为药品方面很有效，而且也可引领小分子药物的发展，早期，由一些MAbs，如cetuximab和trastuzumab产生的一些资料对于发展小分子抑制剂如gefitinib, erlotinib,和lapatinib是非常有利的. 发现新药物时采取更有效的方法是明智的 即： ①在将过多的人力和物力投入一种可口服利用的候选药物之前，首先去开发一种肠外给药的候选药物； ②在将过多的人力和物力投入一个小分子候选药物之前，首先去发展一种不论在哪里起作用的治疗性抗体（很可能是通过胃肠给药的） 以上的方法可能对于发现那些作用于蛋白酶或决定蛋白质相互作用的复杂靶标的新型药物尤为重要。 天然产物和药物发现效率 基于天然产物的药物发现的高效率，可能归因于它们与蛋白质